초록 ▼

연구의 목적 및 내용
최종목표
- 유전성 유방암/난소암의 유전자 변이 분포 확인 및 이를 통한 위험도 층화
○ 유전성 유방암 환자에서 common genetic variant 분포를 확인하고, polygenic risk score를 이용한 유방암 발생 위험도 층화
○ 유전성 유방암/난소암의 고침투율 및 중간침투율 원인 유전자 돌연변이의 분포 확인

연구개발 성과
< 정량적 성과1) >
1) 총연구기간 내 목표연구성과로 기 제출한 값
* 추가로 진행 중 논문 2건 있음: 논문1 Scie

연구의 목적 및 내용
최종목표
- 유전성 유방암/난소암의 유전자 변이 분포 확인 및 이를 통한 위험도 층화
○ 유전성 유방암 환자에서 common genetic variant 분포를 확인하고, polygenic risk score를 이용한 유방암 발생 위험도 층화
○ 유전성 유방암/난소암의 고침투율 및 중간침투율 원인 유전자 돌연변이의 분포 확인

연구개발 성과
< 정량적 성과1) >
1) 총연구기간 내 목표연구성과로 기 제출한 값
* 추가로 진행 중 논문 2건 있음: 논문1 Scientific report submission 후 revision 진행 중, 논문2 작성 완료 후 영문 교정 작업 진행 중
< 정성적 성과 >
○ 유방암 환자를 대상으로 하는 유전자 분석
· 질병관리본부 국립보건연구원에서 제작한 한국인에 적합한 SNP microarray chip인 Axiom Korean chip (K-chip) 1.0버전을 이용하여 유방암 환자 총 1,570명에 대한 전장 유전체 분석 시행
· K-chip으로 분석한 대조군 28,445명의 데이터를 질병관리본부에서 분양받고 이중 남성 제외한 데이터 중 QC 후 17,798명을 분석에 사용
· Marker에 대한 QC를 시행하여 444,386개의 SNP 정보 확보
○ 유방암과 대조군의 common genetic variants 분포 비교
· 대조군을 기준으로 K-chip QC, imputation 등 전처리 과정 확인
· Imputation 완료
· Genotyped SNPs를 이용한 환자 대조군 비교로 GWAS level에서 유의한 총 27개의 SNP 발견 및 기존 유방암 GWAS 연구들과 비교 분석 진행함.
○ 23개 유전성 고침투율 및 중간 침투율 유전자 구성된 cancer panel 제작 및 분석 진행
; 518명 (2017년 1월 - 2018년 12월 국립암센터 유전 상담 클리닉 내원 유방암/난소암 환자 중 연구에 동의한 환자 대상)
· 54명 (12.6%)에서 고침투율 및 중간 침투율 유전자에 대한 pathogenic/likely pathogenic 변이 확인 및 임상 특성 (나이, subtype, 가족력 등) 파악
· Pathogenic/likely pathogenic 변이 중 인트론 변이 (intronic variant)에 대해 엑손 스플라이싱 (exon splicing) 에 미치는 기능적 영향 분석 시행함
· 252명 (49%); 고침투율 및 중간 침투율 유전자에 대한 미분류 변이 (VUS) 확인
○ BRCA1 3개, BRCA2 2개 인트론 미분류 변이에 대한 엑손 스플라이싱 분석 시행, 해당변이들에 대한 위험도 예측 해석 근거 간접적 제시

연구개발 성과의 활용계획(기대효과)
○ 유방암 환자의 위험도를 polygenic risk score를 이용하여 세분화하고 고위험군과 저위험군을 구분하고, 이에 기초하여 유방암에 대한 예방적 개입 및 관리를 위한 프로토콜을 구축하는 근거로 사용할 수 있음.
○ 향후 유전자-유전자 상호작용, 유전자-가족력 상호작용을 확인하고, 이를 이용하여 유방암 발생 기전을 규명하는 기초자료로 활용할 수 있음
○ 유전성 유방암/난소암 환자에서 고침투율 유전자의 분포 및 이의 임상적 특성을 확인함으로써 향후 BRCA1/2 유전자 돌연변이 음성 유전성 유방암 환자에서 다른 고침투율 유전자 검사 시행 근거 마련 가능
○ 유전성 유방암/난소암의 원인 유전자 분포를 확인하는 것은 향후 유전성 유방암/난소암 대상 유전자검사 프로토콜 및 한국인 대상 유전자 키트 개발에 이용할 수 있는 자료로 활용 가능
○ BRCA 미분류 돌연변이의 DNA 수복 경로 및 유전체 불안정성 측면에서 위험도 예측해석 근거 간접적 제시, 유전자 검사 및 역학적 데이터와 함께 암 인과관계 예측 모델 구축을 위해 활용 가능

(출처 : 요약문 2p)

Abstract ▼

Purpose&Contents
Investigation of genetic characterization and risk stratification in hereditary breast cancer
○ Compare the distribution of common genetic variants between breast cancer patients and controls, stratify the risk of breast cancer development based on risk prediction score, and e

Purpose&Contents
Investigation of genetic characterization and risk stratification in hereditary breast cancer
○ Compare the distribution of common genetic variants between breast cancer patients and controls, stratify the risk of breast cancer development based on risk prediction score, and evaluate its clinical validity
○ To investigate the genetic mutation/variants distribution of hereditary breast/ovarian cancer and risk stratification

Results
< Quantitative outcomes >
* Additionally, Journal 1; Scientific report submitted and in revision, Journal 2; In English editing after writing
< Qualitative outcomes >
○ Genetic analysis for the breast cancer patients
· Using SNP microarray chip “Axiom Korean chip (K-chip) version 1.0” by Korean Center for Disease Control (KCDC), perform genome-wide SNP analysis on 1,570 breast cancer patients
· Genetic data on 28,445 healthy controls using K-chip 1.0 were obtained by the distribution of KCDC. After excluding males and QC, data on 17,798 controls were used for the genetic association study
· Marker QC resulted in 444,386 SNPs for the analysis
○ Comparison of the distribution of common genetic variants between breast cancer patients and controls
· Among genotyped SNPs, 27 SNPs reached genome-wide significance level at 5%
· Check the QC process based on controls
· Completion of imputation
○ 518 patients who were enrolled in this study, and were tested using a 23 high and moderate penetrance hereditary cancer panel.
· Of the 518 patients who underwent multi-gene panel testing, the frequency of pathogenic (PV) or likely pathogenic (LPV) variants was 12.6% (65/518). We found a frequency of 49% (252/518) of variants of unknown significance (VUS) in this 23-gene panel.
○ Conducting the exon splicing analysis for intronic variants classified with pathogenic/likely pathogenic or the unknown variants of 3 BRCA1 and 2 BRCA2, and indirectly presented the basis for interpreting the risk prediction for those variants.

Expected Contribution
· By confirming the distribution of high and moderate penetrance genes and their clinical characteristics in hereditary breast/ovarian cancer patients, it is possible to establish the basis for other high-penetrance gene tests in future patients with BRCA1/2 gene mutation negative genetic breast cancer.
· Identifying the distribution of the causal genes for hereditary breast and ovarian cancer can be used for genetic testing protocols for hereditary breast and ovarian cancer and for developing genetic kits for Koreans.
· Provides a basis for interpreting risk predictions for these variants in DNA repair pathways and genomic instability through functional studies for tje unknown variants (UV) of BRCA1/2 genes identified in Korean breast and ovarian cancer patients.

(출처 : SUMMARY 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1국문 요약문 ... 2SUMMARY ... 4목차 ... 61. 연구개발과제의 개요 ... 7 1-1. 연구개발의 개요 ... 7 1-2. 연구개발의 최종목표 ... 9 1-3. 연차별 개발목표 및 내용 ... 102. 연구수행 내용 및 결과 ... 113. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 164. 연구수행 달성도 ... 175. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 186. 참여연구원 현황 ... 197. 기타사항 ... 208. 참고문헌 ... 20I. 제1세부과제 ... 23 제1세부 최종 보고서 ... 24 국문 요약문 ... 25 SUMMARY ... 26 목차 ... 27 1. 연구개발 과제의 개요 ... 28 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 31 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 35 4. 연구수행 달성도 ... 36 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 37 6. 참여연구원 현황 ... 38 7. 기타사항 ... 38 8. 참고문헌 ... 39II. 제2세부과제 ... 40 제2세부 최종 보고서 ... 41 국문 요약문 ... 42 SUMMARY ... 43 목차 ... 44 1. 연구개발과제의 개요 ... 45 2. 연구수행 내용 및 결과 ... 47 3. 연구결과의 중요성 및 활용 방안 ... 53 4. 연구수행 달성도 ... 54 5. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 55 6. 참여연구원 현황 ... 55 7. 기타사항 ... 56 8. 참고문헌 ... 56끝페이지 ... 58