초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
• 본 과제의 목표는 염증성 장질환 발병의 핵심 염증인자 TNF-α와 염증 파급의 vicious cycle을 주도하는 IL-6의 활성을 동시에 억제하는 경구용 저분자화합물치료제 후보 물질을 발굴하는 것임.
• IL-10 결손 생쥐(마우스)를 포함한 염증성 장질환 모델에서 후보 물질의 염증 억제 역할을 IL-10 및 장벽방어기능과 연관하여 규명함
• In vitro 및 in vivo ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) 평가와 독성

□ 연구의 목적 및 내용
• 본 과제의 목표는 염증성 장질환 발병의 핵심 염증인자 TNF-α와 염증 파급의 vicious cycle을 주도하는 IL-6의 활성을 동시에 억제하는 경구용 저분자화합물치료제 후보 물질을 발굴하는 것임.
• IL-10 결손 생쥐(마우스)를 포함한 염증성 장질환 모델에서 후보 물질의 염증 억제 역할을 IL-10 및 장벽방어기능과 연관하여 규명함
• In vitro 및 in vivo ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) 평가와 독성 평가를 수행하여 신규 저분자 염증성 장질환 치료 후보물질을 선정‧발굴함
□ 1차년도
• 선도 물질 scaffold의 확립: 신규 화합물 합성 및 기 구축 라이브러리 확대, 선도 scaffold의 구조-활성 상관관계(SAR) 확립
• TNF-α 활성 억제 물질의 작용기전 규명 및 IL-6R signaling 억제 선도물질 도출:기 확보한 TNF-α 활성 억제 물질의 작용기전 규명, in vitro IL-6 활성 억제 평가
• Caco2 대장암 세포주에서 후보물질의 항염증 역할 규명 연구: 염증 매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석
• 세포독성, 대사안정성, 혈장단백질결합, 기초 물성 규명
□ 2차년도
• 선도물질 최적화: 활성/ADME 및 독성/물리화학적 프로파일을 기반으로 의약화학적 개선 연구
• TNF-α/IL-6 활성 동시 억제 물질 발굴: 세포 수준의 TNF-α/IL-6 활성 억제 MOA확인 및 in vivo (TNBS 유도 모델) 효능 평가
• DSS-유도 IBD 생쥐의 장점막에서 물질투여에 따른 염증매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석
• 최적화 과정에서 in vitro/in vivo 독성, 물성, ADME 데이터 생산
□ 3차년도
• 후보물질 도출 연구: 약효성과 약물성이 적합한 후보물질 선정, 대량생산용합성전략 수립 및 back-up 후보물질 선정
• 예비 후보물질의 in vivo mode of action (MOA) 확립: Th1 response 억제 정도확인 및 장관 조직 내 TNF-α, IL-6 signaling 억제 확인
• IL-10 결손생쥐의 장 점막에서 물질투여에 따른 염증 매개 사이토카인 및 IL-10 비교 분석, intestinal barrier function 확인
• 유망 화합물의 in vivo/in vitro 독성, 물성 및 ADME 평가

□ 연구개발성과
• 염증성장질환 치료제 후보물질 1개 도출 (백업물질 1개 확보)
• 한국 특허 1건 등록, 한국 특허 4건 출원, PCT 2건 출원, 미국 특허 1건 출원, 일본 특허 1건 출원, 유럽 특허 1건 출원
• 국외 SCI 논문 3편 출간 완료 (BMCL, MedChemComm, EJP)
• 석사학위취득자 6명 배출 및 박사학위취득자 2명 배출

□ 연구개발 성과의 활용계획 (기대효과)
• 경구 투여가 가능한 안전하고 효과적인 염증성 장질환 치료제의 개발: 고비용과 주사제의 단점/부작용이 있는 기존 항체 제제를 대체할 수 있음.
• 국가 의료보험 재정에 긍정적 효과 창출: 국내 연구진/제약업체에 의해 개발되는 새로운 경구용 치료제는 고비용의 항체 치료제 등 수입을 대체하여 국가 의료보험 재정의 획기적 절감에 기여
• 효과적인 경구용 치료제의 해외 수출을 통한 국부 창출에 기여

(출처 : 국문 요약문 4p)

Abstract ▼

□ Purpose & Contents
• Discovery of orally available small molecule dual-inhibitor against functions of two crucial targets, TNF-α and IL-6, of inflammatory bowel disease (IBD) in which the former is a master key to the inflammatory responses and the latter exacerbates vicious cycle to propagate

□ Purpose & Contents
• Discovery of orally available small molecule dual-inhibitor against functions of two crucial targets, TNF-α and IL-6, of inflammatory bowel disease (IBD) in which the former is a master key to the inflammatory responses and the latter exacerbates vicious cycle to propagate inflammation.
• Elucidation of the anti-inflammatory efficacy of candidate compounds in IBD animal models, including IL-10 knock-out mouse, with regard to IL-10 and colon protection function.
• Selection of a novel small molecule candidate for IBD through In vitro and in vivo ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) and toxicity studies
□ Year 1
• Establishment of lead scaffold: Synthesis of new analogues and expansion of the library, SAR of lead scaffold
• Elucidation of mode of action of TNF-α inhibiting compounds and Discovery of lead compounds inhibitng IL-6R signaling: elucidation of mode of action of TNF-α inhibitors which were synthesized, In vitro evaluation of effect ofanalogues against the function of IL-6.
• Elucidation of mode of action of antiinflammatory analogues in Caco2 colon cancer cell line: Comparative analysis of between inflammation-mediatingcytokines and IL-10
• Cytotoxicity, Metabolic stability, Plasma protein binding, basic physico-chemical property
□ Year 2
• Lead optimization: improvement via medicinal chemistry based on activity/ADME and toxicity/physico-chemical property(collaboration with 3rdsub-product)
• Identification of TNF-α/IL-6 dual inhibitor: Evaluation of TNF-α/IL-6 inhibitory MOA.in cellular level and in vivo (TNBS-induced model) activity
• Comparative study of inflammation-mediating cytokines and IL-10 upon treatment of compounds in colon epithelium of DSS-induced IBD model of mice.
• Measurements of on vitro/In vivo toxicity, drug-likeness, ADME data during optimization process
□ Year 3
• Identification of candidate: Selection of candidate compound with optimal activity and drug-likeness. Synthetic scheme for mass production. Selection of back-up candidate
• In vivo mode of action (MOA) study of candidate compound: Inhibition of Th1 response. Inhibition of TNF-α, IL-6 signaling in intestinal tissue.
• Comparative study of inflammation-mediating cytokines and IL-10 upon treatment of compounds in colon epithelium and intestinal barrier function of IL-10 knock-out mice.
• Evaluation of in vivo/In vitro toxicity, drug-likeness and ADME of candidate compound

□ Development Results
• 1 new drug candidate selected (1 back-up compund selected)
• 1 domestic patent approved, 4 domestic patent applications, 2 PCT applications, Patent applications to USA, Europe, and Japan
• 3 papers published in International SCI journals (BMCL, MedChemComm, EJP)
• 6 Master degree acquired: 2 Ph.D. degree acquired

□ Expected Contribution
• Safe, effective, and orally available small-molecule anti-IBD agent which can replace antibody treatments by avoiding their shortcomings such as the high cost and injectable administration.
• Contribution to national healthcare system: conducting by domestic researcher and pharmaceutical company, the novel orally available anti-IBD agents can reduce import of high cost antibody treatments, leading to significant relief in fiscal burden of national medicare system.
• Export of the effective novel orally available anti-IBD agents, creating national wealth.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1제출문 ... 2보고서 요약서 ... 3국문 요약문 ... 4SUMMARY ... 5목차 ... 7제1장. 연구개발과제의 개요 ... 8 제1절. 연구개발 목적 ... 8 제2절. 연구개발의 필요성 ... 8 제3절. 연구개발 목적 ... 11제2장. 국내외 기술개발 현황 ... 14제3장. 연구수행 내용 및 결과 ... 17 제1절. 총괄 ... 17 제2절. 제1세부과제: TNF-α 및 IL-6 활성 억제물질 발굴 및 작용기전 규명 ... 24 제3절. 제2세부과제: 염증성 장질환 모델에서 IL-10 및 장벽방어기능과 관련된 염증억제 후보물질 발굴 ... 74 제4절. 제3세부과제: 염증성 장질환의 치료제 후보물질의 흡수‧분포‧대사‧소실(ADME) 및 독성 평가 ... 93제4장. 목표달성도 및 관련 분야 기여도 ... 149 제1절. 목표달성도 ... 149 제2절. 관련분야 기여도 ... 151제5장. 연구결과의 활용계획 ... 152제6장. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 153제7장. 연구개발성과의 보안등급 ... 153제8장. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 153제9장. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 153제10장. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 154제11장. 기타사항 ... 156제12장. 참고문헌 ... 157별첨4. 실적 증빙자료 ... 158별첨5. 기타 첨부서류 ... 177끝페이지 ... 185