초록
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□ 연구의 목적 및 내용
□ 연구의 목적
신규 암표적을 기반으로 발굴된 천식치료약물 K3D-01의 신약 재창출과정을 통한 소화기암 치료 약물로서 in vivo Proof of Concept (PoC) 확립하고자 함.
...
□ 연구의 목적 및 내용
□ 연구의 목적
신규 암표적을 기반으로 발굴된 천식치료약물 K3D-01의 신약 재창출과정을 통한 소화기암 치료 약물로서 in vivo Proof of Concept (PoC) 확립하고자 함.
□ 연구의 내용
① 신규 암마커 Gpr-A의 임상적 유의성을 소화기암 (위, 대장, 간암) 임상조직에서 확인 (300쌍이상)
② 임상학적 요소, 환자 생존율, 예후와의 상관관계를 총체적으로 분석하여 신규 암마커로서의 임상적 유용성을 검증
③ 정상, 과발현, 소화기암, 비소화기암 세포를 2-D 및 3-D 배양하여 in vitro 항암효과 검증
④ 소화기암 동물모델에서 천식치료약물 K3D-01의 Tumor regression
⑤ Gpr-A의 타겟 약물로 발굴된 천식치료약물 K3D-01과 그 유도체의 소화기암 표적 항암효능을 동물모델에서 검증
⑥ 항암 활성 Mode of Action 연구
⑦ 암관련 타겟 규명: 천식치료제 K3D-01의 Off-target을 규명하기 위한 오믹스 분석
⑧ K3D-01와 다른 천식치료제와 비교하여 표적 특이성 확인 연구
⑨ 동물실험을 위한 약물 대량합성, 합리적 합성법 설계
⑩ K3D-01과 천식치료표적, Gpr-A 표적유전자의 Docking 분석 (분자모델링)
□ 연구개발성과
• 인체자원은행 내 소화기암 동결조직을 600건 이상 추가 확보하고 serum과 임상정보를 체계화하여 소화기암 조직은행을 시스템화하여 확장함.
• 파라핀 조직을 활용한 인체조직 바이오칩을 체계화하여 2,300건 이상의 소화기암(위암 336건, 대장암 110건, 간암 80건, 담도계암 125건등) 및 비소화기암(신장암 135건, 폐암 353건, 두경부암 230건, 방광암 69건, 유방암 290건, 갑상선암 250건등)의 조직에서 Gpr-A의 발현양상 확인함.
• 위암 조직에서 Gpr-A의 발현은 49.5%(89/180)에서 과발현 되었으며, 이는 침윤깊이, 림프절전이, stage, 림프관 침윤등과 유의성이 있었으며, 생존율과는 통계학적 유의성은 없었지만 생존율 감소의 경향이 관찰됨.
• 다양한 세포주를 2-D 및 3-D 배양하여 in vitro 항암효과 검증하였음
• Tumor regression을 약물 Dose별로 실험하여 종양억제를 확인/ TG 조직 분석 수행함
• K3D-01 처리 후 조직에서 RNA seq 등을 통하여 발현 변화 관찰/ 관련 유전자 선별
• 다른 Repositioning 약물과 비교하여 표적 특이성 조사함 (p53 관련성, Cyclin D1, p21 등등에 대한 변화 확인)
• 천식치료제 K3D-01의 세포사멸 기전 연구 수행/ IGF 관련성에 대한 연구 수행
• 약물 대량합성 및 유도체 설계/ 300종 이상의 화합물 합성/ Homology, Docking 분석/Lead 유도체 (antagonist) 2종 선별/ Agonist 2종 선별
• K3D-01 약물에 대한 Pharmacokinetics-Pharmacodynamics 분석
• 소화기암 및 비소화기암 세포주에서 Gpr-A의 발현확인-위암세포주(SNU-1, SNU620, SNU668, MKN1, YCC-2), 대장암 세포주(Caco2, HT29), 신장암 세포주(SNU1272, Caki-2)에서 발현 확인
□ 연구개발성과의 활용계획 (기대효과)
- 현재까지 소화기암은 항암치료가 어려운 암종으로 신규 진단 및 치료타겟인자 발굴과 이에 대한 신약 개발 시 그 부가가치와 시장성이 막대할 것으로 기대함
- 안전성이 검증된 약물을 활용함으로써 비용절감 및 개발 기간의 단축을 이룰 수 있음
- 기존 약물의 가치를 높이는 방법으로써 최근 보다 높은 수준의 약물안정성과 예측가능성의 요구에 의해 야기된 연구비효율성을 극복할 수 있음
(출처 : 국문 요약문 4p)
Abstract
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□ Purpose&Contents
□ Purpose
Establish a proof of concept as anti-gastrointestinal cancer drug by repurposing of conventiona...
□ Purpose&Contents
□ Purpose
Establish a proof of concept as anti-gastrointestinal cancer drug by repurposing of conventional asthma drugs K3D-01
□ Contents
○ Prove the clinical significance of new cancer markers ‘Gpr-A’ in gastrointestinal cancers (stomach, colon, liver) (> 300 case)
○ Overall analysis of the correlation between clinical factors, patient survival and prognosis as proven the clinical utility of the novel cancer marker
○ in vitro validation using 2D and 3D cancer cells culture for anticancer activity
○ Prove the gastrointestinal tumor regression of asthma medications K3D-01 in animal models
○ Verification of digestive cancer targeted anticancer efficacy of the derivatives of K3D-01 discovered from Gpr-A in animal models
○ Mode of Action Research for K3D-01 antitumor activity
○ Cancer-associated targets identification of K3D-01 by omics analysis
○ Confirmed target specificity compared with other therapeutic drug
○ Synthesis of large amount drugs for animal experiments & rational design
○ Docking analysis of Gpr-A target genes and K3D-01 (molecular modeling)
Establishing a Proof-of-Concept as an anti-cancer drug of an existing asthma treatment drug, and further also to draw the anticancer candidate of a new structureto obtain the substance patent.
□ Results
• Securing more than 600 additional cases of gastrointestinal cancer & serum in tissue bank
• Organize a tissue biochips using the paraffin tissue. More than 2,300 cases gastrointestinal Cancer (stomach 336, colorectal cancer 110, liver cancer 80, biliary cancer 125, and non-digestive cancer (kidney cancer 135, lung cancer 353, Head and neck cance 230, bladder cancer 69, breast cancer, 290, thyroid cancer 250 should check Gpr-A expression).
• Gpr-A expression in gastric cancer tissues was overexpressed in 49.5% (89/180), which was the significance and depth of invasion, lymph node metastasis, stage, lymphatic invasion, such as survival and statistically significant reduction in survival is a tendency observed.
• Systematize the digestive cancer tissue bank via organization the clinical information
• Verification in vitro anticancer activity using 2-D and 3-D culture of various cancer cell lines
• Tumor regression in a dose-dependent manner/ tissue analysis of transgenic mouse
• Verification gene expression changes through RNA seq./ Gene seletion
• Verification of target specificity compared with other Repositioning drugs (p53 relevance, Cyclin D1, p21 etc)
• Mechanism studies of K3D-01 in cell death/ Research on IGF relevance
• Bulk drugs synthesis, derivatives design, synthesis (over 300)/ Homology, Docking Analysis//Lead compound (antagonist) 2 selection/ Agonist 2 selection
• Pharmacokinetics-Pharmacodynamics analysis for K3D-01 drug
• In gastrointestinal cancer and others, Gpr-A overexpression are confirmed; gastric cancer cell line (SNU-1, SNU620, SNU668, MKN1, YCC-2), colon cancer cell line (Caco2, HT29), renal cell carcinoma cell lines (SNU1272, Caki)
□ Expected Contribution
- So far, cancer, digestive cancer chemotherapy known to be difficult. New drugs value will be very large
- Repositioning of the safety proven drug achieve the cost savings and shorten development time
- Recently, to overcome the higher level requirement of drug safety and predictability inefficiencies, drug repositioning may be an alternative
(출처 : SUMMARY 5p)
