초록 ▼

□ 연구개요
종양미세환경의 장기적인 포도당결핍상태가 세포스트레스반응과 epigenetic 조절을 통해 암세포와 암연관섬유아세포(Cancer associated fibroblast; CAF)에 영향을 미쳐 최종적으로 암세포 전이능을 증진하는 기전을 규명하여 전이암 치료 효율을 증진시키고 암전이를 예방, 극복할 수 있는 전략과 그에 대한 과학적 근거를 제시하고자 한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구자는 장기적인 포도당결핍에 의한 종양미세환경의 노출에 의해 암세포가 다중함암내성을 획득하고 암세포의 전이능을 증

□ 연구개요
종양미세환경의 장기적인 포도당결핍상태가 세포스트레스반응과 epigenetic 조절을 통해 암세포와 암연관섬유아세포(Cancer associated fibroblast; CAF)에 영향을 미쳐 최종적으로 암세포 전이능을 증진하는 기전을 규명하여 전이암 치료 효율을 증진시키고 암전이를 예방, 극복할 수 있는 전략과 그에 대한 과학적 근거를 제시하고자 한다.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구자는 장기적인 포도당결핍에 의한 종양미세환경의 노출에 의해 암세포가 다중함암내성을 획득하고 암세포의 전이능을 증가시켜 종양의 악성화를 유도하는 기전을 밝히고자 하였다. 자세한 연구 결과를 요약하자면 다음과 같다.
1. GDDT(포도당결핍세포군)에서 특이적으로 발현이 조절된 XBP1를 중심으로 한 UPR(Unfolded protein response) 경로를 탐색하고, 이 신호가 GDDT 세포의 다중항암내성 획득(항암제, 방사선, 항암면역), 암세포의 migration에 미치는 영향을 조사하였다. 장기적인 포도당 결핍에 의해 억제된 항암제, 방사선, 그리고 T세포 기반의 항암면역치료에 대한 민감도가 XBP1를 억제하였을 때, 회복됨을 밝혔다. 그러나 XBP1의 억제는 GDDT 암세포의 migration에는 영향을 주지 않는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 XBP1가 종양미세환경에 노출된 암세포의 생존을 조절하는 강력한 조절인자임을 제시하며, 이 유전자를 억제하는 전략은 항암효과의 증대, 항암내성세포의 효과적인 사멸을 유도할 수 있는 새로운 치료전략이 될 것이다.
2. GDDT세포군에서 히스톤H3 단백질의 메틸레이션이 증가되어 있고 아세틸레이션이감소되어 있는 독특한 조절 패턴을 확인했다. 이에 히스톤단백질의 후생학적 조절을 유도할 수 있는 pan-HDAC, HDAC6 억제제를 처리하였을 때, GDDT 세포의 migration을 억제됨을 밝혔다. 이러한 결과는 GDDT 세포군 특이적인 후생학적 조절 양상이 암세포의 전이능을 조절하며, 이를 통해 장기적인 종양미세환경에 노출되어 악성화된 암세포의 전이를 억제할 수 있는 새로운 치료전략이 될 것이다.
3. GDDT 세포군에서 미토콘드리아의 oxidative phosphorylation(OXPHOS)이 증가되어 있음을 확인하였다. 그리고 낮은 농도의 OXPHOS 억제제에 의해 GDDT세포가 정상포도당농도에 노출된 암세포보다 민감하고 죽어나감을 확인하였다. 이에 OXPHOS 억제제를 처리하였을 때, 증가되어 있던 GDDT 세포군의 전이능이 감소함을 밝혔다. 이러한 결과는 장기적인 포도당의 결핍이 암세포의 에너지대사를 포도당대사가 아닌 미토콘드리아대사에 의존하게 함을 의미한다. 그리고 OXPHOS의 증가는 XBP1경로의 활성화를 유도한다는 사실을 밝혀 미토콘드리아대사와 소포체스트레스간의 상호조절에 대한 새로운 현상을 제시하였다. 이러한 결과는 항암치료에 민감도가 떨어지거나 내성을 획득한 암세포의 효과적인 새로운 치료전략으로 적용될 수 있을 것이다.

□ 연구개발결과의 중요성
본 연구에서 얻어진 결과는 장기적인 종양미세환경(포도당결핍)에서 유발되는 multiple tolerant 세포와 암기질세포의 전이 조절인자와 세포스트레스 반응, epigenetic 조절, 미토콘드리아 oxidative phosphorylation의 역할에 대한 이해를 바탕으로 하여 i) 종양미세환경에 의한 multiple tolerance 유발과 암세포의 전이능 조절 기전의 규명이 가능하고, ii) 전이암에 대한 항암치료 효율 향상과 암전이의 예방 및 극복에 포괄적이고 일반적으로 적용될 수 있는 신규 치료표적 개발을 위한 과학적 근거를 제공할 수 있으며, iii) 본 연구에서 발굴된 전이 조절인자들의 표적화와 임상시료 검증에 대한 후속연구을 통해 조절인자의 임상적 유용성을 제시 할 수 있다.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 연구개발의 필요성 ... 4
• 2) 연구개발의 목표 ... 4
• 2. 연구수행내용 및 연구결과 ... 4
• 1) 장기적인 포도당 결핍이 암세포의 화학항암제, 방사선, 항암면역치료등 다양한 항암치료 민감성 저하에 미치는 영향 연구 ... 4
• 2) 종양미세환경에 의한 세포스트레스반응이 암세포의 다중항암내성에 미치는 영향 연구 ... 6
• 3) 종양미세환경 노출이 암세포의 전이능에 미치는 영향 연구 ... 7
• 4) GDDT 유도인자 발굴 ... 8
• 5) XBP1 억제가 종양전이모델의 종양형성에 미치는 영향연구 ... 8
• 3. 연구개발결과의 중요성 ... 9
• 4. 참고문헌 ... 9
• 5. 연구성과 ... 10
• 끝페이지 ... 12