초록 ▼

▣ 연구개요
□ 최종목표
에너지 대사 및 오토파지 조절에 의한 약제내성 타겟을 발굴하여 에너지 대사 및 autophagy 조절에 의한 항암제 내성 대장암 질환에 대한 항암제 작용기전 연구 및 치료전략 개발에 기여하고자 함
□ 연구개요
○ 뷰티레이트 및 옥살리플라틴 만성 노출에 의한 항암제 내성 대장암 세포주 확립하여 항암제 내성 대장암 세포에서 항암 효과 및 autophagy 조절기전 연구
○ 항암제 내성 대장암에서 포도당 및 지방 대사에 관여하는 효소 발현 변화로부터 항암제 내성 타겟 및 에너지 대사 조

▣ 연구개요
□ 최종목표
에너지 대사 및 오토파지 조절에 의한 약제내성 타겟을 발굴하여 에너지 대사 및 autophagy 조절에 의한 항암제 내성 대장암 질환에 대한 항암제 작용기전 연구 및 치료전략 개발에 기여하고자 함
□ 연구개요
○ 뷰티레이트 및 옥살리플라틴 만성 노출에 의한 항암제 내성 대장암 세포주 확립하여 항암제 내성 대장암 세포에서 항암 효과 및 autophagy 조절기전 연구
○ 항암제 내성 대장암에서 포도당 및 지방 대사에 관여하는 효소 발현 변화로부터 항암제 내성 타겟 및 에너지 대사 조절 기전 연구
○ 항암제 내성 xenograft 모델에서 에너지 대사 조절 및 autophage간의 상호작용 및 내성 대장암 치료 전략을 제시

▣ 연구 목표대비 연구결과
□ 뷰티레이트 내성 대장암
○ 인간 대장암 세포주 HCT116, HT29, SW480에 뷰티레이트 1.6 mM에 내성을 가진 뷰티레이트 내성(BR) 대장암 세포를 확립하여 뷰티레이트의 IC₅₀ 값은 모세포(PT)에 비해 BR 세포에서 각각 11.8, 13.2 및 6.10배 증가함.
○ BR 세포에서 Beclin-1과 LC3B의 높은 발현을 통해 뷰티레이트 내성이 오토파지를 유도하며 AKT/mTOR pathway의 활성화와 함께 AMPK가 억제되어 있음을 확인함.
○ BR 세포에서 AMPK의 낮은 발현은 지방산 합성에 관여하는 효소인 ACC와 ACLY에 의해 조절되며 AICAR 처리를 통해 AMPK를 활성화시켰을 때 세포의 증식이 억제되는 것을 확인함.
○ 결론적으로, 만성 뷰티레이트 노출은 AMPK/ACC 신호경로의 하향조절하므로 AMPK가 뷰티레이트에 의한 항암제 내성 대장암의 치료 타겟이 될 수 있음을 시사함.

□ 옥살리플라틴 내성 대장암
○ HCT116, HT29, SW480 및 SW620 모세포(PT)에 옥살리플라틴 2.5μM에 내성이 생긴 옥살리플라틴 내성 세포를 확립하여 옥살리플라틴의 IC₅₀ 값이 모세포(PT)에 비해 내성세포(OR)에서 각각 5.34, 9.88, 10.1 및 9.49배 증가함을 확인함.
○ OR 세포에서 약물 efflux pump인 P-glycoprotein(P-gp)의 단백질 발현이 증가함.
○ OR 세포에서 AKT/mTOR pathway 관련 단백질이 과발현되어 있으며 오토파지 마커인 LC3B의 발현이 감소되어 있음.
○ OR 세포에서 당분해와 관련된 효소인 GLUT1, HK2 및 PFK가 과발현 양상을 나타냄.
○ 결론적으로, 만성 옥살리플라틴 노출은 AKT/mTOR 신호경로의 상향 조절하여 대장암에서 옥살리플라틴에 대한 저항성을 증가시키고 이 과정에서 당분해 효소의 발현이 증가함.

▣ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
□ 대장암 치료에서 항암제 내성을 조절하는 패러다임 전환
○ 많은 항암제 개발에도 불구하고 여전히 암 발생 및 사망률은 줄지 않는 것은 항암제에 효능부족보다 항암제 내성에 대한 연구로 암을 극복하고자 하는 노력에 관심을 가지게 함.
○ Autophagy는 세포의 사멸과 생존 과정에 모두 관여하므로 authophagy를 이용해 암세포 사멸에 관한 연구에 집중함.
○ Autophagy에 의한 항암제 내성과의 상관관계로부터 autophagy 억제를 활용한 항암 전략 구축에 도움을 줄 것임.

□ 대장암 치료에 대한 바이오의약품의 타겟 제안
○ 합성 항암제에 내성인 암환자의 수는 매년 증가하는 것을 감안할 때 항암제 내성 암기전 연구를 통해 바이오 마커 발굴에 활용될 수 있을 것임.
○ 항암제 내성에 대한 기전연구는 암 극복을 위한 새로운 전략 제시와 함께 새로운 타켓 단백질을 발견할 수 있는 계기가 되어며 새로운 바이오 마커로서 제안이 가능함.

□ 항암제 내성을 조절하는 유효 천연물 발굴 패러다임 전환
○ BR- 및 OR-resistant 대장암 억제를 위한 타겟으로 autophay와 관련된 당 및 지방대사를 조절하는 유효 천연물 발굴 기회를 제공함.
○ 현재 탱자의 주성분인 flavanon 계열의 비배당체인 이소사쿠라네틴(Isosakuranetin)이 대장암, 폐암 및 유방암 세포에서 항암효과를 확인하고 특허를 출원하였으며 내성 세포주인 BR- 및 OR-내성세포에 대해 추가 연구를 진행 중에 있음.
○ 그 외에도 polyphenol 계일인 단일 천연물질에서 IC₅₀ 값이 현저히 낮은 것을 확인하고 추가 연구를 진행 중이며 특허 및 기술이전으로 이어질 수 있도록 노력할 예정임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1.1 연구의 필요성 ... 4
• 1.2 최종목표 및 연구범위 ... 5
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 7
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 7
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 17
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 26
• 끝페이지 ... 37