초록 ▼

연구개요
임상 상용량의 저용량 apocynin과 niacin의 병합 투여로 다음과 같은 기전을 통해 reactive oxygen species (ROS)의 생성을 억제하고 생성된 ROS의 제거를 동시에 진행함으로써 산화손상을 억제하고 항산화 방어기전을 활성화하여 패혈증에서 급성 폐손상을 감소시켜 생존을 향상시킬 수 있음을 규명하고자 함.
① Apocynin: Nox를 억제하여 Nox-derived ROS의 생성을 억제
Nox를 억제하여 GSH의 상승을 위한 NADPH의 보존
② Niacin: NADPH와 GSH

연구개요
임상 상용량의 저용량 apocynin과 niacin의 병합 투여로 다음과 같은 기전을 통해 reactive oxygen species (ROS)의 생성을 억제하고 생성된 ROS의 제거를 동시에 진행함으로써 산화손상을 억제하고 항산화 방어기전을 활성화하여 패혈증에서 급성 폐손상을 감소시켜 생존을 향상시킬 수 있음을 규명하고자 함.
① Apocynin: Nox를 억제하여 Nox-derived ROS의 생성을 억제
Nox를 억제하여 GSH의 상승을 위한 NADPH의 보존
② Niacin: NADPH와 GSH 상승을 통해 glutathione redox cycle을 활성화하여 ROS를 제거

연구 목표대비 연구결과
1년차 연구 목표
백서 패혈증 모델에서 저용량 niacin과 apocynin의 병합 투여의 효과 증명(in vivo study)
1년차 연구 결과
1년차 연구를 통해 백서 패혈증 모델에서 저용량 niacin과 apocynin 병합 투여시 생존율이 각각의 단독 투여와 둘다 투여하지 않은 군과 비교하여 유의하게 높음을 확인. 폐조직의 조직학적 평가에서 병합 투여 시 폐손상이 가장 적음을 병리 조직을 통해 확인. 폐조직에서 NADPH level이 niacin 단회 투여에서 유의하게 높으나 Apocynin 단회 투여에서는 유의하지 않으며, 병합 투여시 niacin 단회 투여와 비교하여 유의하게 높음. GSH는 병합 투여에서만 유의하게 높았음.
2년차 연구 목표
(1) 1년차 때 완결하지 못한 In vivo study에서 폐조직의 저용량 niacin 투여, 저용량 apocynin 투여, 저용량 niacin과 apocynin 병합 투여에 따른 GR, GPx activity, NF-κB pathway, proinflammatory cytokine gene expression의 그룹간 차이 확인
(2) Human microvascular endothelial cell-lung (HMVEC-L) LPS 모델에서 niacin과 apocynin의 투여 효과의 기전 규명(in vitro study)
2년차 연구 결과
(1) In vivo study에서 Lung NF-KB DNA binding activity, TNF-a mRNA expression, IL-6 mRNA expression은 저용량 niacin과 apocynin 병합투여 시 유의하게 감소함을 확인함. 반면, Lung glutathione reductase activity는 병합투여 시 유의하게 증가함을 확인하였고 glutathione peroxidase activity는 각각의 단독 투여와 둘다 투여하지 않은 군, 그리고 병합 투여 간에 유의한 변화가 없었음. 이로부터 저용량 niacin과 apocynin 병합투여로 Glutathione reductase activity을 활성화하는 동시에 NF-KB pathway에서 산화 손상의 주요 매개체인 ROS를 제거하여 조직 손상을 줄일 수 있음을 규명함.
(2) HMVEC-L의 cell viability는 high dose niacin 투여 시, low dose niacin과 apocynin 병합투여 시 유의하게 회복됨. NADPH level은 high dose niacin 투여시, low dose niacin과 apocynin 병합투여 시 유의하게 상승하였고 Nox activity는 high dose apocynin 투여 시, low dose niacin과 apocynin 병합투여 시 유의하게 감소하였음. HMVEC-L의 hydrogen peroxide level은 high dose niacin 투여 시, low dose niacin과 apocynin 병합투여 시 유의하게 감소하였음. HMVEC-L cell viability 실험을 통해 niacin은 NADPH의 상승을 유도하여 glutathione redox cycle을 활성화하여 ROS를 제거하는 효과가 있으며 apocynin은 NADPH 보존의 효과가 있어 low dose niacin에 apocynin을 병합 투여함으로서 Nox를 억제하여 Nox-derived ROS를 제거, 항산화효과를 극대화 할 수 있음을 확인함.

연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
저비용 고효율의 새로운 패혈증 치료 방법의 개발
본 연구를 통해 패혈증에서 저용량 apocynin과 niacin의 병합 투여의 synergistic 효과 및 기전이 증명되었으므로 기존에 타 질환에서 임상 적용 중인 상용량의 두 물질을 패혈증 환자에게 적용할 수 있으므로 신약 개발, 새로운 의료 장비의 개발 등에 비해 비용 효과가 우수할 것임.
빠른 임상 적용을 위한 임상 시험의 수행
저용량 apocynin과 niacin은 이미 임상에서 타 질환에 사용되고 연구되고 있는 제제이므로 빠른 시간 내에 다기관에서 2상 임상 시험을 시행할 수 있을 것으로 사료되며 패혈증 환자들의 예후 향상을 도모할 수 있을 것임.
병태생리가 유사한 타 질환으로의 연구 확대
산화 손상 및 염증 손상이 병태 생리의 중요한 기전인 다양한 질환들에 대해 본 연구 결과가 확장되어 적용될 수 있을 것임.

(출처 : 요약문 2p)