초록 ▼

연구개요
본 연구의 목표는 Programed Cell Death(PCD)를 조절하는 핵심 단백질, RIP1을 조절하는 ANKRD13a의 기능 탐구이다. RIP1의 Ubiquitination은 PCD 조절 기작의 핵심이며, 비정상적인 PCD는 다양한 인간 질환(암, 염증성 질환 및 퇴행성 질환 등)에서 병태생리의 원인으로 작용한다. ANKRD13a는 Ubiquitinated-RIP1에 결합하여 RIP1-FADD-Caspase8 복합체 형성을 억제함으로 암세포 사멸을 억제한다.

연구 목표대비 연구결과
본 연구는

연구개요
본 연구의 목표는 Programed Cell Death(PCD)를 조절하는 핵심 단백질, RIP1을 조절하는 ANKRD13a의 기능 탐구이다. RIP1의 Ubiquitination은 PCD 조절 기작의 핵심이며, 비정상적인 PCD는 다양한 인간 질환(암, 염증성 질환 및 퇴행성 질환 등)에서 병태생리의 원인으로 작용한다. ANKRD13a는 Ubiquitinated-RIP1에 결합하여 RIP1-FADD-Caspase8 복합체 형성을 억제함으로 암세포 사멸을 억제한다.

연구 목표대비 연구결과
본 연구는 PCD 과정에 조절인자들의 작용점 및 작용기전을 분자적 수준에서 고찰하고 이들 인자 사이에 Cross-talk을 명확히 규명함으로써, 신규인자들에 의한 독창적인 세포 사멸 조절 기작을 제안하고자 한다. 이를 통해 기존의 항암치료의 부작용 및 약제내성과 같은 문제점을 극복할 수 있는 원천 기술을 획득하고, 새로운 패러다임의 치료 표적 도출이 최종 연구목표이다. 연구는 성실히 수행되었으며, 다음과 같은 연구를 통해 최종목표에 성공적으로 도달하였다. ① 다양한 암세포 및 환자 조직에서 PCD 기전의 정밀분석, Y2H를 이용한 대규모 스크리닝을 통한 ANKRD13a의 분리. ② ANKRD13a의 분자생물학적 기능 연구를 위한 다양한 Knock out 및 Over-/ Mis-expression 모델 세포주들을 확립함으로 첨단 연구 기반을 조성함. ③ 확립한 모델 세포 및 PCD 모드 분석을 활용하여 ANKRD13a가 죽음-수용체 선택적 Apoptosis를 억제함을 증명함. ④ RIP1이 ANKRD13a의 일차 작용점임을 증명함. ⑤ ANKRD13a가 Ubiquitin-interacting motif를 통해 Ubiquitinated-RIP1, 특히 PCD 조절에 핵심 유비퀴틴화 사이트인 K115/377 유비퀴틴 잔기를 인지함을 증명함. ⑥ ANKRD13a는 Ubiquitinated-RIP1의 분자결합을 통해 Death Inducing Signaling Complex (DISC), RIP1-FADD-Caspase8 (Complex-ii)의 형성을 억제함을 최초로 증명함. ⑦ 대규모 임상시료 (Micro-tissue array 등) 및 통계 정밀분석을 통해 ANKRD13a가 인간 난소암 치료저항성의 원인이며, 항암 신규 표적으로 제안함.

연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
생명 현상을 이해하기 위한 학문적 가치: ANKRD13a는 현재까지 PCD 신호전달 분야에서 기능이 보고되지 않은 신규인자이며, 다른 의/생물학 분야에서도 연구가 미비한 실정이다. 본 연구를 통해 PCD 과정에 ANKRD13a가 Ubiquitinated-RIP1을 표적하여 DISC를 억제함을 최초로 규명하였다. PCD 조절 기작을 분자 수준에서 제안함으로 완전히 새로운 세포사멸 조절 경로를 제시하였으며, 다양한 모델 세포주 및 시스템을 개발하였다. 이러한 성과는 PCD 및 다양한 생명현상에서 ANKRD13a의 기능연구 분야에 중요한 학문적 마중물로 작용할 것으로 기대된다.
인간 질환의 이해 및 극복을 위한 기술적 가치: 대규모 임상 시료 및 임상데이터 분석을 통해 ANKRD13a가 난소암 환자의 생존율과 역-상관관계를 갖고 있음을 검증하였으며, ANKRD13a가 죽음-수용체 내성의 원인 인자로 작용할 수 있음을 분자 수준에서 증명하였다. 이를 통해, ANKRD13a를 기존 항암치료의 개선 및 치료 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적인자로 제안할 수 있을 것으로 기대됨.

(출처 : 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 6
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 6
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 14
• 3) 목표 달성 수준 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 참고문헌 ... 15
• 붙임1. 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 붙임2. 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 18
• 끝페이지 ... 22