초록 ▼

연구개요
▷ 아미노산이 부족하거나 풍부한 조건에서 세포는 아미노산 센서 단백질을 통해 mTOR 복합체 활성을 조절함으로써 다양한 nutrient 환경에 적절히 대응함. 본 연구에서는 세포내 아미노산 농도에 따라 Rag GTPase의 발현 양을 조절함으로써 아미노산에 대해 어떻게 반응하는지 신호전달 경로와 조절단백질을 발굴하고 기전을 규명함. 또한 이를 통해 밝힌 암발생과 암세포 특이적 대사 적응 (metabolic adaptation) 기전을 기반으로 질병 진단 및 치료제 개발에 대한 타겟을 제시하는 것을 최종 목표로 함.

연구개요
▷ 아미노산이 부족하거나 풍부한 조건에서 세포는 아미노산 센서 단백질을 통해 mTOR 복합체 활성을 조절함으로써 다양한 nutrient 환경에 적절히 대응함. 본 연구에서는 세포내 아미노산 농도에 따라 Rag GTPase의 발현 양을 조절함으로써 아미노산에 대해 어떻게 반응하는지 신호전달 경로와 조절단백질을 발굴하고 기전을 규명함. 또한 이를 통해 밝힌 암발생과 암세포 특이적 대사 적응 (metabolic adaptation) 기전을 기반으로 질병 진단 및 치료제 개발에 대한 타겟을 제시하는 것을 최종 목표로 함.

연구 목표대비 연구결과
▷ 본 연구에서는 연구 최종 목표를 달성하기 위하여 아래와 같이 세부 연구 목표를 설정하였으며, 각 세부 목표 달성을 위한 연구 결과는 다음과 같음.
▷ RagC에 의한 mTOR 복합체 활성 억제 기전 연구
- Rag GTPase는 Regulator complex와 결합함으로써 lysosome surface에 recruit되며 GTP 또는 GDP association에 따라 활성이 조절됨.
- 하지만 본 연구에서 RagC GTPase는 세포 내 아미노산의 양이 감소하면 RagC 발현 양이 증가하여 mTORC1 활성을 억제함을 밝혔음.
- RagC 발현 조절을 위해서는 lysosome의 integrity 유지가 필요함.
▷ 아미노산 센서와 RagC 상호 작용에 의한 mTORC1 활성 조절
- RagC GTP/GDP association에는 GATOR1과 GATOR2 complex가 antagonistic하게 작용함. 하지만 아미노산 농도에 따른 RagC 발현 유도에는 Translation 단계에서 RNA binding protein이 관여하며, 특히 eIF4A initiation factor에 의한 조절이 중요함.
▷ 아미노산 센싱에 의한 mTORC1과 mTORC2의 기능적 상호 작용
- Rag GTPase 중에서 mTORC1 활성억제는 RagC에 의해 이루어짐.
- RagC는 아미노산이 풍부한 정상 조건에서는 mTORC2에 의해 억제됨. 따라서 mTORC2는 RagC 기능을 억제함으로써 간접적으로 mTORC1 기능을 유지하게함.
- 하지만 세포 내 아미노산 농도가 낮은 환경에서는 RagC의 발현 양이 증가하면서 RagC는 mTORC1과 mTORC2 활성을 모두 억제함.
- 결국 mTORC2와 RagC 사이의 antagonistic 조절 기전이 아미노산 농도변화에 따라 mTORC1 활성을 조절하는 중심 요인임을 규명하였음.

연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성)
▷ 본 연구 결과는 mTOR signaling pathway에서 아미노산에 대한 반응을 매개하는 Rag GTPase에 대한 연구 결과임. mTOR signaling pathway는 다양한 종류의 cancer 또는 metabolic disease, immune disorder와 연관이 되어 있는데 그 중에서 Rag GTPase는 아미노산 sensing과 연관이 되어 있어서 metabolic disease와의 연관성에 대해서 추가적인 연구가 이루어진다면 아미노산을 비롯한 영양분의 유무에 따라 세포 증식 및 mTOR signaling pathway, autophagy 등에 미치는 영향을 분석하여, 특히 항암치료제 및 대사 질환 치료제 개발에 활용 가능함.
▷ 본 연구에서 이루어진 연구 결과를 기반으로 가능성이 높은 대표적 연구 과제를 발굴하여 후속 연구로 추진함. 이와 더불어 타겟단백질을 조절하는 small molecule의 개발도 가능함.

(출처 : 요약문 2p)