초록 ▼

□ 연구개요
본 연구는 BRAF 돌연변이 분자표적항암제의 내성극복을 위한 치료법 발굴을 위하여, 펩티딜-프롤린 이성화효소 PIN1 의존적 TAZ의 기능 조절을 표적으로 하는 새로운 약물치료점을 제시하였고, 이를 기반으로 BRAF 돌연변이 악성흑색종과 대장암 동물모델에서 기존 분자표적항암제와 PIN1의 저해제인 ATRA(all-trans-retinoic acid) 또는 TAZ 활성억제물질의 병용투여에 대한 효능을 검증하였으며, 나아가 BRAF 돌연변이 분자표적항암제 내성극복을 위한 최적의 항암신약 후보물질 발굴의 기반을 구축함<

□ 연구개요
본 연구는 BRAF 돌연변이 분자표적항암제의 내성극복을 위한 치료법 발굴을 위하여, 펩티딜-프롤린 이성화효소 PIN1 의존적 TAZ의 기능 조절을 표적으로 하는 새로운 약물치료점을 제시하였고, 이를 기반으로 BRAF 돌연변이 악성흑색종과 대장암 동물모델에서 기존 분자표적항암제와 PIN1의 저해제인 ATRA(all-trans-retinoic acid) 또는 TAZ 활성억제물질의 병용투여에 대한 효능을 검증하였으며, 나아가 BRAF 돌연변이 분자표적항암제 내성극복을 위한 최적의 항암신약 후보물질 발굴의 기반을 구축함

□ 연구 목표대비연구결과
○ 1차 연도: BRAF 돌연변이 분자표적항암제의 내성획득에 있어 PIN1-TAZ 신호전달 네트워크의 역할 규명
• PIN1 의존적 Hippo 신호전달 표적인자 TAZ 조절에 의한 PLX4032 내성극복 전략을 제시함
• BRAF 돌연변이 흑색종 세포에서 PLX4032 내성극복을 위한 TAZ의 acetylation/ deacetylation switch 조절의 분자기전을 규명함
○ 2차 연도: Epi-genome/transcriptome 제어를 통한 BRAF 돌연변이 분자표적항암제의 내성극복 기전 연구
• BRAF 돌연변이 흑색종세포에서 PIN1 의존적 METTL3 단백질 안정성 조절을 통한 TAZ mRNA의 N⁶-methyladenosine (m⁶A) 조절 기전을 규명함
• BRAF 돌연변이 흑색종세포에서 METTL3 발현 및 m6A modification에 의한 PLX4032 내성 획득기전을 규명함
○ 3차 연도: BRAF 돌연변이 분자표적항암제의 내성 동물모델에서 PIN1-TAZ 신호전달 네트워크 제어의 임상적 적용 검증
• Xenograft 동물모델에서 PIN1 기능 억제제 ATRA의 병용투여를 통한 PLX4032 내성 극복 유효성 평가함
• Xenograft 동물모델에서 METTL3의 조절을 통한 PLX4032 내성 극복 유효성을 평가함

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의중요성)
○ 본 연구과제 수행을 통해 발굴된 BRAF 돌연변이 분자표적항암제 내성극복에 효능이 규명된 치료제는 새로운 기전의 항암제 개발을 위한 표적으로 활용되어 신약개발 파이프라인으로 진입할 수 있을 것으로 기대됨.
○ 현 시점에서 치료타겟이 부족하고 기존 항암제에 내성을 갖고 있는 BRAF 돌연변이 분자표적항암제 내성을 극복하기 위한 새로운 약물 표적 발굴은 기존 치료제의 리포지셔닝으로 새로운 적응증을 제시할 수 있을 것임

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 2.1 연구의 최종 목표 ... 5
• 2.2 연차별 연구 목표 및 내용 ... 5
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 7
• 3.1 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 7
• 3.2 세부 정량적 연구개발성과 ... 15
• 3.3 목표 달성 수준 ... 16
• 3.4 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 17
• 5.1 연구성과의 활용방안 ... 17
• 5.2. 연구성과의 기대효과 ... 17
• 6. 참고문헌 ... 18
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 19
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 22
• 끝페이지 ... 28