초록 ▼

□ 연구개요
뇌졸중이나 척수손상과 같은 급성 중추신경 손상 후 신경회로가 파괴되고 이로 인한 영구적인 신경기능의 장애가 발생함. 중추신경의 축삭은 절단 후 재생이 되지 않아서 재생을 촉진할 수 있는 치료기술의 개발이 절실함. 본 연구팀은 말초신경손상 후 신경세포에서 분비되는 케모카인이 재생촉진 표현형을 가지는 대식세포를 활성화시킴을 보고한 바 있음. 본 연구에서는 케모카인의 유전자 발현의 기전을 규명하고 이를 기반으로 재생촉진 표현형 대식세포를 유도할 수 있는 전략을 수립하고자 하는 연구를 수행하였음.

□ 연구 목

□ 연구개요
뇌졸중이나 척수손상과 같은 급성 중추신경 손상 후 신경회로가 파괴되고 이로 인한 영구적인 신경기능의 장애가 발생함. 중추신경의 축삭은 절단 후 재생이 되지 않아서 재생을 촉진할 수 있는 치료기술의 개발이 절실함. 본 연구팀은 말초신경손상 후 신경세포에서 분비되는 케모카인이 재생촉진 표현형을 가지는 대식세포를 활성화시킴을 보고한 바 있음. 본 연구에서는 케모카인의 유전자 발현의 기전을 규명하고 이를 기반으로 재생촉진 표현형 대식세포를 유도할 수 있는 전략을 수립하고자 하는 연구를 수행하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
본 연구는 상기 목표를 달성하기 위하여 아래와 같은 연구를 수행하였음.
1) 케모카인 유전자 발현 전사조절인자 규명
- 케모카인 유전자 발현에 관여하는 DNA methylation 변화를 기술하였고 DNA methylation의 약물학적 조절이 재생관련 유전자 발현에 미치는 영향을 밝힘
- 케모카인 유전자 발현을 상위에서 조절하는 전사인자 c-Myc의 기능을 규명하고 c-Myc의 과발현이 중추신경손상 후 축삭의 retraction을 억제할 수 있음을 밝힘
2) 중추신경 손상 후 신경세포 케모카인 발현 및 세포주위 염증반응 (perineuronal inflammation) 조절 기전
- 중추신경 축삭손상 모델인 적핵척수로(rubrospinal tract) 절단 모델에서 역행성 손상신호인 STAT3가 손상 후 24시간 이내에 억제됨을 확인
- STAT3의 역동적인 억제는 SOCS3에 의하여 매개됨을 증명하였고, SOCS3의 억제가 축삭이 절단된 신경세포 주변의 염증반응을 촉진함을 규명함.
3) 재생촉진 표현형 대식세포 유도전략
- In vitro neuron-macrophage interaction 모델에서 macrophage의 전사체를 분석하여 TGF-beta, Hif-1alpha 등의 pathway가 활성화됨을 규명하였음.
- In vitro interaction에서 재생촉진 표현을 보이는 macrophage의 유도를 위하여 macrophage의 표현형 결정에 관여하는 상위 전사인자 네트워크를 구축
4) 뇌졸중 모델 확립 및 케모카인 신호를 이용한 축삭 가소성 증진 연구 활용
- 광혈전뇌경색 동물 모델의 확립하였고, 뇌졸중 후 염증반응의 표현형 조절을 통한 축삭 가소성 증진을 조사하기 위한 시스템을 구축하였음.

□ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
○ 축삭손상 후 케모카인의 유전자 발현을 조절하는 DNA methylation 변화 및 기능을 규명하여 논문을 발표하였으며, 이를 기반으로 축삭재생을 조절하는 후성 유전학적 접근 치료기술 개발이 가능할 것으로 기대됨.
○ 축삭손상 후 케모카인 유전자 발현을 조절하는 전사체 c-Myc 유전자 기능을 규명하여 논문을 발표하였으며, 추가연구를 통하여 c-Myc downstream pathway 조절을 통하여 재생촉진 표현형 대식세포 활성화 약물치료가 가능할 것임
○ 본 연구를 통하여 얻어진 재생촉진 표현형 대식세포를 유도할 수 있는 리프로그래밍 기술의 개발의 가능할 것으로 사료되며, 현재 중견연구자 사업에서 추가적인 연구를 수행하고 있음.
○ 뇌졸중 모델에서 발생하는 염증반응을 조절하여 축삭의 가소성을 증진시키는 치료기술개발에 본 과제에서 구축한 시스템이 활용될 것임.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1) 중추신경계 축삭재생 연구의 중요성 ... 4
• 2) 연구 배경 ... 4
• 3) 연구의 개요 및 목표 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 케모카인 유전자 전사조절인자 변화 및 기능 규명 ... 5
• 2) 생체내 중추신경 축삭손상 모델에서 케모카인 유전자 전사조절인자 기능 규명 ... 8
• 3) RAM 활성화 관련 전사인자 네트워크 기능 규명 ... 9
• 4) 뇌졸중 모델 확립 및 케모카인 신호를 이용한 축삭 가소성 증진 연구 활용 ... 12
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 16
• 1) 정성적 연구개발성과(연구개발결과) ... 16
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 16
• 3) 목표 달성 수준 ... 16
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 16
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 17
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 18
• 6. 참고문헌 ... 19
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 20
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 25
• 끝페이지 ... 35