초록 ▼

□ 연구개요
▶ 암세포의 약물 저항성 발현에 미치는 suppressor of zeste 12 homolog (SUZ12)의 역할을 규명하고자 약물 저항성 유방암세포, 젬시타빈 저항성 췌장암세포, 안드로겐 저항성 전립선암세포, 소라페닙 저항성 간암세포주를 대상으로 연구를 진행하였으며, 다음과 같은 결과를 획득하였음
- 약물 저항성 유방암세포(MCF-7/ADR, MCF-7/TAMR)에 대한 transcriptome 분석으로 SUZ12와 EZH2의 과발현을 확인하였고, EZH2가 인테그린알파11의 발현을 조절함을 밝힘.

□ 연구개요
▶ 암세포의 약물 저항성 발현에 미치는 suppressor of zeste 12 homolog (SUZ12)의 역할을 규명하고자 약물 저항성 유방암세포, 젬시타빈 저항성 췌장암세포, 안드로겐 저항성 전립선암세포, 소라페닙 저항성 간암세포주를 대상으로 연구를 진행하였으며, 다음과 같은 결과를 획득하였음
- 약물 저항성 유방암세포(MCF-7/ADR, MCF-7/TAMR)에 대한 transcriptome 분석으로 SUZ12와 EZH2의 과발현을 확인하였고, EZH2가 인테그린알파11의 발현을 조절함을 밝힘.
- 췌장암 세포주에서도 EZH2가 5-HT system을 통해 젬시타빈 저항성 유지에 핵심적인 역할을 함을 밝힘.
- 안드로겐 저항성 전립선암세포주를 대상으로 한 연구에서는 EZH2의 유의미한 발현 증가를 확인하지 못하였으나 인테그린알파3/인테그린베타4의 증가가 핵심적인 역할을 함을 밝혔고, 인테그린 알파3베타4를 억제하는 분자로 miR-200c-3p를 동정하였으며, miR-200c-3p의 in vivo 항암효과를 증명하였을 뿐 아니라 안드로겐 저항성 전립선암의 항-안드로겐 민감도를 높이고 암의 전이도 억제할 수 있음을 증명하였음.
- 소라페닙 저항성 간암세포주에서도 EZH2의 유의미한 발현 증가를 확인하지 못하여 receptor tyrosine kinase 제어연구에 집중하여 간암 억제 활성이 우수한 신규 화합물을 발굴하였음.

□ 연구 목표대비 연구결과
▶ 본 과제의 핵심 가설은 약물저항성 암세포주에서 Polycomb Group 단백질 PRC2 복합체의 조절자인 SUZ12의 역할과 catalytic subunit인 EZH2가 유전자 전사 억제 보다는 유전자 발현을 촉진하는 기전을 규명하는 것임. 연구결과, SUZ12의 과발현이나 침묵은 EZH2의 과발현 또는 침묵의 경우와 동일한 결과를 얻음에 따라 약물저항성 세포에서는 EZH2 뿐 아니라 SUZ12도 함께 증가되어 역할을 함을 증명하였음. 또한, EZH2의 이중적 활성(전사 억제 및 활성화) 중 전사 활성화 경로가 약물 저항성 암세포에서 악성성질 유지에 역할을 함을 밝힘. 특히, 젬시타빈 저항성 췌장암세포에서 다른 전사인자와 상호작용을 통한 전사 촉진자 역할이 우세하게 진행됨을 확인하였음. 약물 저항성 유방암에서는 타목시펜 저항성인 경우 인테그린 알파11이 특히 과발현되며 이는 EZH2에 의해 조절됨을 증명하였음.
▶ SUZ12/EZH2가 유방암세포의 약물저항성에 핵심적인 역할을 한다는 가설을 증명함은 물론 EZH2 증가가 유의미하지 않은 안드로겐 저항성 전립선암세포에서는 인테그린 알파3베타4의 과발현이 중요한 역할을 함을 밝히고 이들 분자는 miRNA와 상호작용하에 조절됨을 추가로 획득하였고, 간암에서 항암 효능을 발휘하는 신규 화합물들을 발굴하였음. 또한, 안드로겐저항성 전립선암의 전이에 혈소판유래 사이토카인의 역할이 있음을 추가로 증명하는 등 당초 목표를 초과달성하였음.

□ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성)
▶ 인테그린알파11을 제어할 수 있는 siRNA 제제의 생체이용율을 제고하는 제형연구자의 도움을 받아 인테그린알파11 siRNA의 항암치료제로서의 가능성 확증에 활용함
▶ 2023년 3월 게제승인 및 온라인 출간이 완료된 EJMC 논문 내용과 같이 췌장암 세포 생존 및 암줄기세포 확장에 Gas6-Axl axis의 중요 역활을 확인함에 따라, 췌장암에 대한 항암제 개발 타겟으로 Gas6-Axl의 제어를 두 가지 측면으로 공략함: 1) Axl을 포함한 TAM family RTK inhibitor를 발굴, 2) Gas6-Axl의 과발현을 제어하는 물질 발굴에 활용함.
▶ 연구개발결과는 암세포의 저항성을 극복하면서 암 전이를 억제하는 우수한 항암제 개발로 연계된다는 점에서 그 중요성이 매우 큼.

(출처 : 연구결과 요약문 2p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 연구결과 요약문 ... 2
• 목차 ... 3
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 4
• 1-1. 연구의 최종목표 ... 4
• 1-2. 연차별 연구내용 및 범위 ... 4
• 2. 연구개발과제의 수행 과정 및 수행 내용 ... 5
• 1) 1차년도 ... 5
• 2) 2차년도 ... 7
• 3) 3차년도 ... 10
• 3. 연구개발과제의 수행 결과 및 목표 달성 수준 ... 12
• 1) 정성적 연구성과(연구개발결과) ... 12
• 2) 세부 정량적 연구개발성과 ... 13
• 3) 목표 달성 수준 ... 13
• 4) 목표 미달 시 원인 분석 ... 14
• 4. 연구개발성과의 관련 분야에 대한 기여 정도(연구개발결과의 중요성) ... 14
• 5. 연구개발성과의 관리 및 활용 계획 ... 15
• 6. 자체점검표 ... 15
• 7. 참고문헌 ... 16
• [붙임1] 세부 정량적 연구개발성과 ... 17
• [붙임2] 연구책임자 대표적 연구실적 및 증빙(요약문 및 사본) ... 20
• 끝페이지 ... 35