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문제 정의
- 특히 각 임상시험의 유효성과 관련한 평가 변수 중 당화혈색소의 변화와 체중의 변화에 중점을 두었으며 안전성과 관련한 평가 변수 중 저혈당 빈도 및 각 약물들의 유해 사례를 조사하였다. 미국 Food and Drug Administr ation (FDA)에서 발표한 최신 안전성과 관련한 정보도 조사하였다.
- 본고에서는 현재 사용 중이거나 임상시험 중인 인크레틴 기반 약물요법과 관련하여 각 약물들의 약물학적 특징 및 Medline 검색에 따른 대규모 임상연구 결과에 대해 알아보고자 하였다. 특히 각 임상시험의 유효성과 관련한 평가 변수 중 당화혈색소의 변화와 체중의 변화에 중점을 두었으며 안전성과 관련한 평가 변수 중 저혈당 빈도 및 각 약물들의 유해 사례를 조사하였다.
가설 설정
- 8 kg의 체중 증가가 발생한다는 연구 결과도 있었으나, 이는 위약군과 비교시 통계학적으로 유의하지 않았다.27) 저혈당의 빈도는 sitagliptin군과 위약군에서 비슷하게 발생하였다. 위장관질환의 유해사례는 sitagliptin군에서 약간 높게 발생하거나 비슷하였다.
제안 방법
- 19-22) 이전에 경구용 혈당강하제를 투여받지 않은 746명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 liraglutide 단독요법을 glimepride군과 비교하였다.19) 52주 후 당화혈색소의 변화는 liraglutide 1.
- 30-32) 이전에 혈당강하제를 투여받고 있지 않은 354명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 이중맹검, 다기관연구, 위약대조군 연구에서 vildagliptin 단독요법과 위약 군을 비교하였다.31) 24주 후 당화혈색소의 변화는 vildagliptin 50 mg 하루 한번 투여군에서 -0.
- 33-36) 이전에 경구용 혈당강하제를 투여받은 적이 없는 329명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 위약-대조군, 다기관 연구에서 alogliptin 단일요법으로 유효성을 평가하였다.
- 0001)과 비교시 통계학적으로 유의성있게 감소하였다. LEAD-4 연구는, metformin과 rosiglitazone의 병용요법으로 치료하고 있는제2형 당뇨병 환자 533명을 대상으로, liraglutide 1.2 mg 또는 1.8 mg을 추가하여 삼중약물요법의 유효성과 안전성을 평가하였다. 26주 후 평균 당화혈색소의 감소는 1.
- 001). 또 다른 연구는 52주의 장기간동안 진행되었는데, 이전에 sulfonylurea/metformin으로 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자 501명을 대상으로 exenatide와 insulin aspart의 유효성 및 안전성을 비교하였다.15) 연구 결과, exenatide는 당화혈색소와 공복시 혈당을 감소시키는데 열등하지 않은 효과를 나타냈으며, 식후 혈당 조절에 있어서는 insulin aspart보다 더 나은 효과를 나타냈다.
- 0001). 이전에 혈당강하제를 투여받은 적이 없는 338명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조군, 다기관연구에서 saxagliptin 단독요법의 유효성을 평가하였다. 29 Saxagliptin 2.
- 본고에서는 현재 사용 중이거나 임상시험 중인 인크레틴 기반 약물요법과 관련하여 각 약물들의 약물학적 특징 및 Medline 검색에 따른 대규모 임상연구 결과에 대해 알아보고자 하였다. 특히 각 임상시험의 유효성과 관련한 평가 변수 중 당화혈색소의 변화와 체중의 변화에 중점을 두었으며 안전성과 관련한 평가 변수 중 저혈당 빈도 및 각 약물들의 유해 사례를 조사하였다. 미국 Food and Drug Administr ation (FDA)에서 발표한 최신 안전성과 관련한 정보도 조사하였다.
성능/효과
- 10) GLP-1 효능제는 DPP-4 억제제보다 선호되는데, 임상 시험에서 더욱 나은 식후 혈당 조절과 몸무게 감소를 나타냈기 때문이다. 반면, ADA/EASD 가이드라인 치료 알고리즘에서는 제2형 당뇨병의 치료에 GLP-1 효능제를 metformin 다음으로 사용할 수 있는 2차 약물요법으로 추천하고 있다.
- 두 약물 모두 피하주사로 투여하며 유해사례로 오심과 저혈당을 일으킬 수 있다.11) GLP-1 수용체 효능제는 포도당을 과량 섭취하거나 혈중 당의 농도가 증가되었을 때에만 인슐린 분비를 증가시키므로, 저혈당을 일으킨다 하더라고 그정도가 경미한 편이다. 반감기의 차이 때문에 exenatide는 하루 두번, liragluide는 하루 한번 투여한다.
- 15 제2형 당뇨병 환자 295명을 대상으로 exenatide LAR과 exenatide를 비교한 무작위배정, 개방표지, 제3상 임상시험에서도 exenatide LAR은 30주 이후 당화혈색소 감소에 있어 통계학적으로 유의한 결과를 나타냈으며 (각각 -1.9±0.1%, -1.5±0.1%, 95% 신뢰구간-0.54% to-0.12%; p=0.0023), 공복혈당의 감소도 같은 결과를 나타냈다.
- 19) 52주 후 당화혈색소의 변화는 liraglutide 1.2 mg 투여군에서 -0.84±-1.23%, liraglutide 1.8 mg 투여군에서 -1.14±-1.24%으로 glimepride군 -0.51±-1.2%와 비교시 통계학적으로 유의성있게 감소하였다.
- 0001)과 비교시 통계학적으로 유의성있게 감소하였다.20) Liraglutide군은 당화혈색소 뿐 아니라 공복시 혈당, 식후 혈당의 변화에 있어서도 위약군이나 rosiglitazone군과 비교시통계학적으로 유의성있게 감소하였다. 이전에 metformin을 복용하고 있는 1091명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 LEAD 2 연구에서도 비슷한 결과를 나타냈다.
- 21) Liraglutide군의 26주 후 당화혈색소의 평균 변화는 -1.0%로, glimepride군과 비슷한 결과를 나타냈으며, 위약군 (+0.1%, p<0.0001)과 비교시 통계학적으로 유의성있게 감소하였다.
- 24-27) 특히, 이전에 경구용 혈당강하제를 투여받은 적이 없는 1091명의 제2형 당뇨병 환자군에게 sitagliptin과 metformin을 24주 동안 병용투여한 경우 가장 큰 당화혈색소의 감소를 나타냈다.25) Sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg 병용투여군은 치료직전으로부터 당화혈색소를 -2.07%까지 감소했으며 sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg 병용투여군도 -1.57% 감소시켰다. 이는 치료직전과 비교시 통계학적으로 유의하였을 뿐 아니라 (P<0.
- 8 mg을 추가하여 삼중약물요법의 유효성과 안전성을 평가하였다. 26주 후 평균 당화혈색소의 감소는 1.5%으로 위약군 -0.5%에 비하여 유의성있게 감소하였다. 또한 공복시 혈당 (1.
- 28,29) 무작위배정, 이중맹검을 사용한 위약대 조군 시험은 이전에 metformin으로 혈당조절이 되지 않는제2형 당뇨병 환자 743명을 대상으로 시행되었다.28) Metformin과 saxagliptin 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 의 병용요법은 24주 후 당화혈색소를 각각 -0.59, -0.69, -0.58% 감소시켰으며, 공복시 혈당도 각각 -14.31, -22.03, -20.5 mg/dl 감소시켰다. 당화혈색소와 공복시 혈당의 감소는 모두 위약군과 비교시 통계학적으로 유의하였다 (p<0.
- 이전에 혈당강하제를 투여받은 적이 없는 338명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조군, 다기관연구에서 saxagliptin 단독요법의 유효성을 평가하였다. 29 Saxagliptin 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg으로 12주동안 투여한 결과, 당화혈색소의 감소는 각각 0.7-0.9% (위약군 0.3%)이었으며 공복시 혈당의 감소 (14-25 mg/dl), 식후 혈당의 감소(24-41 mg/dl) 모두 위약군과 비교시 유의하였다.
- 0 kg) 유의하게 다르지 않았다.29) Metformin과 병용 요법시 체중 감소는 0.5-1.5 kg 이었으며 역시 위약군과 비교시 (-1.0 kg) 유의하게 다르지 않았다.27)
- 32) 24주 후 치료직전으로부터 당화혈색소 변화는 각각 -1.9±-0.1%, -1.7±-0.1%, -1.4±-0.1%, -1.1±-0.1%이었으며, 병용요법의 두용량군 모두 pioglitazone 단독요법군보다 통계학적으로 유의하였다 (각각 p<0.001, p=0.039).
- 33) Alogliptin 12.5 mg(133명), alogliptin 25 mg(131명), 위약군(65명)의 26주 후 평균 당화혈색소의 변화는 각각 -0.56%, -0.59%이었으며 두용량군 모두 위약군(-0.02%)과 비교시 통계학적으로 유의하였다 (p<0.001).
- 고용의 liraglutide는 동물실험에서 thyroid C-cell 종양과 관련있었으며, calcitonin의 증가가 관찰되었다.7) Liraglutide를 투여받고 있는 환자에게 thyroid C-cell 과잉증식(hyperplasia)이 나타났다. 그러나 AACE 및 FDA에서는 thyroid cancer의 병력이나 가족력이 있는 경우를 제외하고는 liraglutide를 투여받는 환자에게 calcitonin level을 모니터링하거나 thyroid ultrasound를 시행을 권고하고 있지는 않다.
- 7.9) 경구의 생체이용률은 약 85%이며 분표용적은 70.5 L이다. 약물은 주로 소변(85%)으로 배설된다.
- 8,9) DPP 억제 정도는 50 mg 용량에서 12시간 동안, 100 mg 용량에서 24시간동안 나타나므로, 추천 용량은 100 mg 하루 한번이다. Steady state는 약 2일 이후에 도달한다.
- 당화혈색소의 감소는 GLP-1 수용체 효능제가 DPP-4 억제제보다 큰 것으로 나타났다. GLP-1 수용체는 체중 감소의 효과가 있는 반면, DPP-4 억제제는 체중의 영향이 미미한 것으로 나타났다. 인크레틴 기반 약물요법은 기존의 혈당강하제와 비교시 장기간의 안전성 자료가 부족하다는 단점이 있다.
- 공복혈당의 변화 또한 단독요법 두용량군 모두 pioglitazone 단독요법군보다 통계학적으로 유의한 감소율을 보였다 (각각 p<0.001, p=0.022).
- 또한 저혈당의 위험을 감소시켰고 체중 증가를 일으키지 않으며 우수한 내약성과 사용상의 편리함 등의 장점이 있다. 당화혈색소의 감소는 GLP-1 수용체 효능제가 DPP-4 억제제보다 큰 것으로 나타났다. GLP-1 수용체는 체중 감소의 효과가 있는 반면, DPP-4 억제제는 체중의 영향이 미미한 것으로 나타났다.
- 24,26단일요법의 경우 당화혈색소의 변화는 metformin과의 병용요법보다 크지 않았다. 치료직전의 당화혈색소가 높을수록, 치료시 당화혈색소의 감소도 높은 폭으로 나타났다. 이전에 pioglitazone을 투여받고 있는 제2형 당뇨병 환자 175명을 대상으로 sitagliptin을 병용투여한 임상연구에서도 같은 결과를 나타냈으며, 치료직전으로부터 24주 후 당화혈색소의 변화는 감소는 -0.
- 제2형 당뇨병 환자에게 인크레틴의 효과는 감소되어 있는 것으로 알려졌다. 포도당에 반응하는 GLP-1의 분비가 감소되어 있을 뿐 아니라 그 효능도 감소되어 있으며, GIP에 의한 인슐린의 분비는 그리 많지 않은 것으로 알려졌다. 두 효소는 모두 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)에 의하여 빠르게 분해되기 때문에 치료 목적으로 사용할 수 없다는 제한점이 있다.
후속연구
- 인크레틴 기반 약물요법은 기존의 혈당강하제와 비교시 장기간의 안전성 자료가 부족하다는 단점이 있다. 앞으로 이러한 약물들의 장기간 유효성과 안전성을 입증할 수 있는 더 많은 연구들이 필요할 것이다.
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