Cyclosporine(CsA)은 강력한 면역 억제제로 각종 장기이식 생존율을 크게 개선시켰으나 흔히 고혈압, 신독성 등의 부작용을 일으킨다. CsA 부작용의 기전은 특히 혈관병증이 그 근간이 되며, 장기간 CsA 처치한 흰쥐에서 적출 혈관표본의 내피의존 이완반응이 감약됨이 잘 알려져 있다 근래 내피세포에서 ...
Cyclosporine(CsA)은 강력한 면역 억제제로 각종 장기이식 생존율을 크게 개선시켰으나 흔히 고혈압, 신독성 등의 부작용을 일으킨다. CsA 부작용의 기전은 특히 혈관병증이 그 근간이 되며, 장기간 CsA 처치한 흰쥐에서 적출 혈관표본의 내피의존 이완반응이 감약됨이 잘 알려져 있다 근래 내피세포에서 nitric oxide 합성의 기질이 되는 아미노산 L-arginine의 장기간 섭취는 고혈압 흰쥐에서 혈압을 내리고 신질환 진행을 지연시킴이 보고된 바 있다. 이와 같은 L-arginine의 혈압과 신기능 개선 효과는 L-arginine에 의해 합성된 nitric oxide에 의해 매개된 것으로 추측된다. 한편 nitric oxide는 그 물질이 직접 활성을 나타내지 않고 guanylate cyclase를 활성화시켜 이때 생성된 cGMP가 생물학적 효과를 내는 직접 매개자가 된다. 따라서 L-arginine-nitric oxide계 기능은 결국 cGMP치 변동이 그 지표가 될 수 있다. 저자는 CsA 혈관병증의 기전을 구명하는 한편 혈관병증의 치료 또는 예방법을 개발하기 위하여 본연구를 수행하였다. 장기간 CsA를 처치한 흰쥐로부터 적출한 또는 시험관내에서 급성 CsA 처치한 대동맥 절편에서 nitric oxide계 기능변화를 조차하였다. 실험재료는 Sprague-Dawley 숫쥐를(체중 200-250g) 사용하였다. 두 군의 흰쥐에서 3주간 CsA(25 mg·kg^(-1)·day^(-), 근육주사) 처치하면서 한 군은 L-arginine을 보충식이 공급하고(4g/L) 다른 한 군은 보통의 마실 물을 공급하였다. CsA 처치 동물에서 얻은 흉부 대동맥 표본은 감약된 및 SNPacetylcholine 이완반응을 보였다. L-Arginine 보충식이군에서도 이완반응은 여전히 감약되어 있었다. 급성 실험으로는 정상동물에서 적출한 흉부 대동맥 표본을 시험관내에서 CsA 처치하였다(10 u㎍/mL, 60 분). CsA 처치 흉부 대동맥 표본은 감약된 acetylcholine 이완반응을 보였다. 이와 같은 CsA의 acetylcholine 이완 억제효과는 L-NAME 처치에 따른 acetylcholine 이완 억제효과와 비슷한 양상을 보일 뿐더러 L-arginine에 의해 그 억제효과가 소실되었다. Sodium nitroprusside 이완 반응은 CsA 처치에 의하여 유의하게 영향받지 않았다. 혈관표본 NO₂ 함량은 CsA 처치에 의해 영향받지 않았다. Acetylcholine에 의한 혈관 표본 cGMP 합성 증가는 CsA 처치시 현저히 감약되었으며 L-arginine 존재하에서 cGMP 반응이 부분적으로 회복되었다. 또한 sodium nitroprusside에 의한 cGMP 반응도 CsA에 의하여 감약되었으나 이 감약효과는 L-arginine에 의하여 유의하게 영향받지 않았다. 이와 같은 cGMP 반응은 CsA에 의하여 nitric oxide 합성에 참여하는 기질 가용성이 장애될 뿐 아니라 cGMP 합성효소 활성도 감약됨을 시사한다. 본연구결과는 CsA의 혈관 내피의존 이완 억제효과가 L-arginine에 의해 회복될 가능성이 있음을 시사하였다. 보다 구체적으로 CsA은 혈관내피층의 nitric oxide 생산기전과 cGMP 합성기전을 억제하여 혈관이완 장애를 일으키며, L-arginine은 이러한 혈관병증을 완화시키거나 치료할 수 있는 가능성을 제시하였다.
Cyclosporine(CsA)은 강력한 면역 억제제로 각종 장기이식 생존율을 크게 개선시켰으나 흔히 고혈압, 신독성 등의 부작용을 일으킨다. CsA 부작용의 기전은 특히 혈관병증이 그 근간이 되며, 장기간 CsA 처치한 흰쥐에서 적출 혈관표본의 내피의존 이완반응이 감약됨이 잘 알려져 있다 근래 내피세포에서 nitric oxide 합성의 기질이 되는 아미노산 L-arginine의 장기간 섭취는 고혈압 흰쥐에서 혈압을 내리고 신질환 진행을 지연시킴이 보고된 바 있다. 이와 같은 L-arginine의 혈압과 신기능 개선 효과는 L-arginine에 의해 합성된 nitric oxide에 의해 매개된 것으로 추측된다. 한편 nitric oxide는 그 물질이 직접 활성을 나타내지 않고 guanylate cyclase를 활성화시켜 이때 생성된 cGMP가 생물학적 효과를 내는 직접 매개자가 된다. 따라서 L-arginine-nitric oxide계 기능은 결국 cGMP치 변동이 그 지표가 될 수 있다. 저자는 CsA 혈관병증의 기전을 구명하는 한편 혈관병증의 치료 또는 예방법을 개발하기 위하여 본연구를 수행하였다. 장기간 CsA를 처치한 흰쥐로부터 적출한 또는 시험관내에서 급성 CsA 처치한 대동맥 절편에서 nitric oxide계 기능변화를 조차하였다. 실험재료는 Sprague-Dawley 숫쥐를(체중 200-250g) 사용하였다. 두 군의 흰쥐에서 3주간 CsA(25 mg·kg^(-1)·day^(-), 근육주사) 처치하면서 한 군은 L-arginine을 보충식이 공급하고(4g/L) 다른 한 군은 보통의 마실 물을 공급하였다. CsA 처치 동물에서 얻은 흉부 대동맥 표본은 감약된 및 SNP acetylcholine 이완반응을 보였다. L-Arginine 보충식이군에서도 이완반응은 여전히 감약되어 있었다. 급성 실험으로는 정상동물에서 적출한 흉부 대동맥 표본을 시험관내에서 CsA 처치하였다(10 u㎍/mL, 60 분). CsA 처치 흉부 대동맥 표본은 감약된 acetylcholine 이완반응을 보였다. 이와 같은 CsA의 acetylcholine 이완 억제효과는 L-NAME 처치에 따른 acetylcholine 이완 억제효과와 비슷한 양상을 보일 뿐더러 L-arginine에 의해 그 억제효과가 소실되었다. Sodium nitroprusside 이완 반응은 CsA 처치에 의하여 유의하게 영향받지 않았다. 혈관표본 NO₂ 함량은 CsA 처치에 의해 영향받지 않았다. Acetylcholine에 의한 혈관 표본 cGMP 합성 증가는 CsA 처치시 현저히 감약되었으며 L-arginine 존재하에서 cGMP 반응이 부분적으로 회복되었다. 또한 sodium nitroprusside에 의한 cGMP 반응도 CsA에 의하여 감약되었으나 이 감약효과는 L-arginine에 의하여 유의하게 영향받지 않았다. 이와 같은 cGMP 반응은 CsA에 의하여 nitric oxide 합성에 참여하는 기질 가용성이 장애될 뿐 아니라 cGMP 합성효소 활성도 감약됨을 시사한다. 본연구결과는 CsA의 혈관 내피의존 이완 억제효과가 L-arginine에 의해 회복될 가능성이 있음을 시사하였다. 보다 구체적으로 CsA은 혈관내피층의 nitric oxide 생산기전과 cGMP 합성기전을 억제하여 혈관이완 장애를 일으키며, L-arginine은 이러한 혈관병증을 완화시키거나 치료할 수 있는 가능성을 제시하였다.
Evidence has been accumulated to indicate that the vascular endothelial function is impaired by cyclosponne (CsA)-treatment. Interventions have been recently designed to prevent or ameliorate the CsA-toxicity, among which L-arginine has been implicated. The present study was aimed at investigating i...
Evidence has been accumulated to indicate that the vascular endothelial function is impaired by cyclosponne (CsA)-treatment. Interventions have been recently designed to prevent or ameliorate the CsA-toxicity, among which L-arginine has been implicated. The present study was aimed at investigating interactions of CsA and L-arginine on the vascular relaxation and nitric oxide-cGMP responses. In the first series of experiments, the rats were treated with CsA (25 mg·kg^(-1)·day^(-), i.m.) for three weeks. They were supplied with drinking water either containing L-arginine (4 g/L) or none. Thoracic aorta was isolated and isometric tension examined. In another series of experiments, thoracic aorta was taken from normal rats and treated with CsA in vitro (10 ㎍/mL, 50 min). Its isometric tension was recorded, and tissue NO₂ and cGMP contents were determined. Aortic preparations taken from the CsA-treated rats showed an attenuated acetylcholine-vasorelaxation, which was not affected by L-arginine-supplementation. Sodium nitroprusside-relaxation was also attenuated following the CsA-treatment. In the aortic preparations acutely treated with CsA in vitro (10 ㎍/mL, 60 min), the degree of acetylcholine-relaxation was significantly reduced, while sodium nitroprusside-relaxation remained unaltered. L-NAME potentiated the inhibitory effect of CsA on acetylcholine-relaxation. L-Arginine did not potentiate the acetylcholine-relaxation in the normal aortic ring without CsA-treatment, but completely restored the relaxation in the CsA-treated ring. L-Arginine alone also elicited a relaxation of the aortic ring in a dose-dependent manner, which was significantly attenuated by CsA-treatment. The vascular tissue NO₂ contents were not significantly affected by CsA. The magnitude of increase in vascular tissue cGMP contents due to acetylcholine was significantly decreased by CsA-treatment. L-Arginine restored, in part, the impaired cGMP response to acetylcholine. Sodium nitroprusside-induced formation of cGMP was also decreased in the presence of CsA, which was not significantly affected by L-arginine. It is suggested that CsA causes an L-arginine-sensitive impairment of vasorelaxation, the underlying mechanism of which is, in part, a decreased vascular capacity to generate cGMP in response to appropriate stimuli.
Evidence has been accumulated to indicate that the vascular endothelial function is impaired by cyclosponne (CsA)-treatment. Interventions have been recently designed to prevent or ameliorate the CsA-toxicity, among which L-arginine has been implicated. The present study was aimed at investigating interactions of CsA and L-arginine on the vascular relaxation and nitric oxide-cGMP responses. In the first series of experiments, the rats were treated with CsA (25 mg·kg^(-1)·day^(-), i.m.) for three weeks. They were supplied with drinking water either containing L-arginine (4 g/L) or none. Thoracic aorta was isolated and isometric tension examined. In another series of experiments, thoracic aorta was taken from normal rats and treated with CsA in vitro (10 ㎍/mL, 50 min). Its isometric tension was recorded, and tissue NO₂ and cGMP contents were determined. Aortic preparations taken from the CsA-treated rats showed an attenuated acetylcholine-vasorelaxation, which was not affected by L-arginine-supplementation. Sodium nitroprusside-relaxation was also attenuated following the CsA-treatment. In the aortic preparations acutely treated with CsA in vitro (10 ㎍/mL, 60 min), the degree of acetylcholine-relaxation was significantly reduced, while sodium nitroprusside-relaxation remained unaltered. L-NAME potentiated the inhibitory effect of CsA on acetylcholine-relaxation. L-Arginine did not potentiate the acetylcholine-relaxation in the normal aortic ring without CsA-treatment, but completely restored the relaxation in the CsA-treated ring. L-Arginine alone also elicited a relaxation of the aortic ring in a dose-dependent manner, which was significantly attenuated by CsA-treatment. The vascular tissue NO₂ contents were not significantly affected by CsA. The magnitude of increase in vascular tissue cGMP contents due to acetylcholine was significantly decreased by CsA-treatment. L-Arginine restored, in part, the impaired cGMP response to acetylcholine. Sodium nitroprusside-induced formation of cGMP was also decreased in the presence of CsA, which was not significantly affected by L-arginine. It is suggested that CsA causes an L-arginine-sensitive impairment of vasorelaxation, the underlying mechanism of which is, in part, a decreased vascular capacity to generate cGMP in response to appropriate stimuli.
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