멜라노코틴의 일종인 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)은 전구물질인 pro-opiomelanocortin (POMC)의 산물로서 13개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다. 멜라노코틴과 결합하는 5개의 멜라노코틴 수용체중에서 멜라노코틴 제 3수용체(MC3R)와 멜라노코틴 제 4수용체(MC4R)는 비만의 병리에 매우 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 MC3R과 MC4R을 중심으로 멜라노코틴 유도체들이 시상하부에서의 식욕조절에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, 본 연구에서는 α-MSH의 Phe^(6)을 D-Phe^(6)로 아미노산 잔기 치환을 통해 제작된 NDP-MSH, α-MSH-ND와 α-MSH-ND의 6번째 His^6을 Gln과 Lys으로 치환한 [Gln^(6)]α-MSH-ND, [Lys^(6)]α-MSH-ND 그리고 Cyclic16k-MSH 등의 유도체들을 단기적으로 ...
멜라노코틴의 일종인 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)은 전구물질인 pro-opiomelanocortin (POMC)의 산물로서 13개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다. 멜라노코틴과 결합하는 5개의 멜라노코틴 수용체중에서 멜라노코틴 제 3수용체(MC3R)와 멜라노코틴 제 4수용체(MC4R)는 비만의 병리에 매우 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 MC3R과 MC4R을 중심으로 멜라노코틴 유도체들이 시상하부에서의 식욕조절에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, 본 연구에서는 α-MSH의 Phe^(6)을 D-Phe^(6)로 아미노산 잔기 치환을 통해 제작된 NDP-MSH, α-MSH-ND와 α-MSH-ND의 6번째 His^6을 Gln과 Lys으로 치환한 [Gln^(6)]α-MSH-ND, [Lys^(6)]α-MSH-ND 그리고 Cyclic16k-MSH 등의 유도체들을 단기적으로 뇌실 주입하였던 바 마우스의 섭식이 감소됨을 관찰하였다. 그러나 [Gln^(6)]α-MSH-ND의 절단형인 [Gln^(6)]α-MSH-ND(6-10)인 경우 섭식이 크게 영향을 받지 않았으며, MC4R에 선택적인 길항제인 JKC-363을 단기 뇌실 주입하였을 때 [Gln^(6)]α-MSH-ND에 의해 감소된 섭식이 효과적으로 증가하는 것으로 보아 [Gln^(6)]α-MSH-ND이 MC4R의 선택적인 agonist임을 확인하였다. 결론적으로 I.C.V로 주입된 멜라노코틴 유도체들은 MC4R/MC3R 표현 세포주에서 관찰된 것과 유사한 활성도를 나타냄을 관찰할 수 있었다. 또한 멜라노코틴 유도체들을 6일 동안 장기적으로 뇌실 주입한 결과 NDP-MSH, α-MSH-ND, [Gln^(6)]α-MSH-ND을 투여한 마우스는 섭식과 몸무게 감소가 관찰되었다. 반면 [Gln^(6)]α-MSH-ND(6-10)에 의해서는 단기 뇌실 주입시 관찰된 것과 같이 섭식 및 몸무게에 크게 영향을 주지 않음을 관찰할 수 있었다. 이것은 멜라노코틴 유도체의 4, 5번째 잔기가 식욕섭취와 몸무게 조절에 중요한 역할을 하고 있음을 보여주고 있다. 흥미롭게도 식욕억제 및 체중감소효과를 보였던 유도체들은 투여 제 4일째부터 억제 효과가 감소됨을 알 수 있었다. 멜라노코틴 유도체들의 투여 제 4일 이후 식욕억제 및 체중감소효과가 감소된 것에 관하여 향후 장기 투여에 따른 감소효과에 대한 연구가 더 필요한 것으로 사료된다.
멜라노코틴의 일종인 α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH)은 전구물질인 pro-opiomelanocortin (POMC)의 산물로서 13개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다. 멜라노코틴과 결합하는 5개의 멜라노코틴 수용체중에서 멜라노코틴 제 3수용체(MC3R)와 멜라노코틴 제 4수용체(MC4R)는 비만의 병리에 매우 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 MC3R과 MC4R을 중심으로 멜라노코틴 유도체들이 시상하부에서의 식욕조절에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, 본 연구에서는 α-MSH의 Phe^(6)을 D-Phe^(6)로 아미노산 잔기 치환을 통해 제작된 NDP-MSH, α-MSH-ND와 α-MSH-ND의 6번째 His^6을 Gln과 Lys으로 치환한 [Gln^(6)]α-MSH-ND, [Lys^(6)]α-MSH-ND 그리고 Cyclic16k-MSH 등의 유도체들을 단기적으로 뇌실 주입하였던 바 마우스의 섭식이 감소됨을 관찰하였다. 그러나 [Gln^(6)]α-MSH-ND의 절단형인 [Gln^(6)]α-MSH-ND(6-10)인 경우 섭식이 크게 영향을 받지 않았으며, MC4R에 선택적인 길항제인 JKC-363을 단기 뇌실 주입하였을 때 [Gln^(6)]α-MSH-ND에 의해 감소된 섭식이 효과적으로 증가하는 것으로 보아 [Gln^(6)]α-MSH-ND이 MC4R의 선택적인 agonist임을 확인하였다. 결론적으로 I.C.V로 주입된 멜라노코틴 유도체들은 MC4R/MC3R 표현 세포주에서 관찰된 것과 유사한 활성도를 나타냄을 관찰할 수 있었다. 또한 멜라노코틴 유도체들을 6일 동안 장기적으로 뇌실 주입한 결과 NDP-MSH, α-MSH-ND, [Gln^(6)]α-MSH-ND을 투여한 마우스는 섭식과 몸무게 감소가 관찰되었다. 반면 [Gln^(6)]α-MSH-ND(6-10)에 의해서는 단기 뇌실 주입시 관찰된 것과 같이 섭식 및 몸무게에 크게 영향을 주지 않음을 관찰할 수 있었다. 이것은 멜라노코틴 유도체의 4, 5번째 잔기가 식욕섭취와 몸무게 조절에 중요한 역할을 하고 있음을 보여주고 있다. 흥미롭게도 식욕억제 및 체중감소효과를 보였던 유도체들은 투여 제 4일째부터 억제 효과가 감소됨을 알 수 있었다. 멜라노코틴 유도체들의 투여 제 4일 이후 식욕억제 및 체중감소효과가 감소된 것에 관하여 향후 장기 투여에 따른 감소효과에 대한 연구가 더 필요한 것으로 사료된다.
TThe central melanocortin system is involved in the regulation of food intake and body weight. Among the five melanocortin receptors subtypes, melanocortin 3 and 4 receptors (MC3R and MC4R) are expressed primarily in the brain and α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) has been shown to act on tho...
TThe central melanocortin system is involved in the regulation of food intake and body weight. Among the five melanocortin receptors subtypes, melanocortin 3 and 4 receptors (MC3R and MC4R) are expressed primarily in the brain and α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) has been shown to act on those receptors. To clarify its role on food intake and body weight, the effects of acute and chronic intracerebroventricular (I.C.V) administration of several α-MSH analogues were investigated in mice. Acute I.C.V administration of α-MSH analogues, such as NDP-MSH, α-MSH-ND, [Gln^(6)]α-MSH-ND, [Lys^(6)]α-MSH-ND, which were substituted in the position of His^(6) with Gln and Lys and Cyclic 16K-MSH to C57BL/6J mice showed a significant inhibition of food intake. However, the truncated form of [Gln^(6)]α-MSH-ND, which is lack of Nle^(4)-Asp^(5), had no effect on food-intake. Chronic I.C.V administration of melanocortin analogues such as NDP-MSH, α-MSH-ND and [Gln^(6)]α-MSH-ND by osmotic minipumps significantly decreased both food intake and body weight for a period of 6 days, but the truncated form of [Gln^(6)]α-MSH-ND did show no significant effect. These findings support a role of melanocortin in the regulation of food intake and body weight control, and also demonstrated that the residues Nle^(4) and Asp^(5) of melanocortin peptides are important for their physiological function.
TThe central melanocortin system is involved in the regulation of food intake and body weight. Among the five melanocortin receptors subtypes, melanocortin 3 and 4 receptors (MC3R and MC4R) are expressed primarily in the brain and α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) has been shown to act on those receptors. To clarify its role on food intake and body weight, the effects of acute and chronic intracerebroventricular (I.C.V) administration of several α-MSH analogues were investigated in mice. Acute I.C.V administration of α-MSH analogues, such as NDP-MSH, α-MSH-ND, [Gln^(6)]α-MSH-ND, [Lys^(6)]α-MSH-ND, which were substituted in the position of His^(6) with Gln and Lys and Cyclic 16K-MSH to C57BL/6J mice showed a significant inhibition of food intake. However, the truncated form of [Gln^(6)]α-MSH-ND, which is lack of Nle^(4)-Asp^(5), had no effect on food-intake. Chronic I.C.V administration of melanocortin analogues such as NDP-MSH, α-MSH-ND and [Gln^(6)]α-MSH-ND by osmotic minipumps significantly decreased both food intake and body weight for a period of 6 days, but the truncated form of [Gln^(6)]α-MSH-ND did show no significant effect. These findings support a role of melanocortin in the regulation of food intake and body weight control, and also demonstrated that the residues Nle^(4) and Asp^(5) of melanocortin peptides are important for their physiological function.
주제어
#멜라노코틴 유도체 섭식 몸무게 melanocortin receptor peptide analogues obesity
학위논문 정보
저자
김양여
학위수여기관
Graduate School, Yonsei University
학위구분
국내석사
학과
Dept. of Medical Science
지도교수
Sung-kil Lim
발행연도
2004
총페이지
iii, 36장
키워드
멜라노코틴 유도체 섭식 몸무게 melanocortin receptor peptide analogues obesity
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