사이토크롬 P450은 heme을 포함한 mono-oxygenase이다. 이 효소들은 내인성물질과 여러 가지 의약품들의 대사에 관여하며, 많은 암 유발인자나 독성물질의 활성화를 촉매하는 작용을 한다. 또한 이들은 다양한 isoenzyme superfamily를 가지고 있는데, 그 중에서 인간의 사이토크롬 P450 1 family는 다양한 암 유발인자들의 대사 활성화에 관여하고 있다. 특히 P450 1B1은 estradiol의 4-hydroxylation에 관여하는 가장 핵심적인 효소로서, 최근 보고에 의하면 4-hydroxyestradiol이 유선암의 발생에 주요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 한편 P450 1A1은 ...
사이토크롬 P450은 heme을 포함한 mono-oxygenase이다. 이 효소들은 내인성물질과 여러 가지 의약품들의 대사에 관여하며, 많은 암 유발인자나 독성물질의 활성화를 촉매하는 작용을 한다. 또한 이들은 다양한 isoenzyme superfamily를 가지고 있는데, 그 중에서 인간의 사이토크롬 P450 1 family는 다양한 암 유발인자들의 대사 활성화에 관여하고 있다. 특히 P450 1B1은 estradiol의 4-hydroxylation에 관여하는 가장 핵심적인 효소로서, 최근 보고에 의하면 4-hydroxyestradiol이 유선암의 발생에 주요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 한편 P450 1A1은 다환 방향족 탄화수소를 활성화시켜서 폐암의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 최근에 천연물로부터 이러한 P450 1 isoenzyme의 활성을 강력하게 저해하는 다양한 hydroxystilbene 들이 보고 되었다. 본 논문에서는 합성 stilbene인 2,4,3`,5`-tetramethoxystilbene (TMS)가 P450 1B1의 EROD활성을 강력하고 선택적으로 억제하는 것을 관찰할 수 있었는데, 이때 P450 1B1에 대한 IC50 값은 6 nM이었다 (P450 1A1의 IC50 = 300 nM, P450 1A2의 IC50 = 3 μM). TMS는 인간 간 마이크로좀의 P450 활성을 뚜렷하게 억제하지는 않았으며, P450 1B1에 대한 경쟁적 저해제로 작용하며, Ki 값은 3 nM이었다. 반면 3,3`,4`,5,5`-pentamethoxystilbene (PMS)는 P450 1A1에 대한 선택적이고 강력한 억제를 보여주었고, 이때 IC50 값은 0.14 μM 이었다 (P450 1A2의 IC50=934 μM, P450 1B1의 IC50=3.2 μM). PMS 역시 인간 간 마이크로좀의 P450 활성을 뚜렷이 억제하지는 않았고, TMS와 달리 P450 1A1에 대해서 경쟁과 비경쟁의 혼합적인 억제제였다. 한편, TMS와 PMS 모두 mechanism-based inactivator는 아니었고, TMS에 의한 억제는 항산화제인 glutathione, N-acetylcysteine, 또는 dithiothreitol에 의해 영향을 받지 않았지만, PMS에 의한 억제는 항산화제에 의해서 차단되었다. HPLC를 이용한 실험에서 TMS와 PMS는 각각 P450 1B1과 P450 1A1에 의해서 대사되는 것을 확인할 수 있었다. 이들 stilbene 유도체들이 암세포에서 P450의 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해 MCF-7과 HepG2와 같은 인간의 암세포를 이용한 실험을 진행하였는데. TCDD는 이러한 암세포안에서 P450의 발현을 현저하게 증가시켰다. TMS는 MCF-7 세포에서 TCDD에 의해서 증가한 P450 1B1의 발현을 농도 의존적으로 억제하였으며, PMS 또한 HepG2 세포에서 TCDD에 의해서 증가한 P450 1A1의 발현을 농도 의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 인간의 혈액암 세포인 HL-60의 세포증식에 대한 TMS의 영향을 알아보기 위한 연구를 수행하였다. MTT 분석에서 TMS가 HL-60 세포의 증식을 억제하는 것을 알 수 있었고, 더욱이 topoisomerase II의 억제제인 etoposide와 함께 처리했을때 세포독성이 증강되는 것을 알 수 있었다. TMS에 의한 세포사멸의 기작을 알아보기 위하여 Annexin V를 이용한 실험과 DNA fragmentation 실험을 진행하였고, TMS에 의한 apoptotic 세포사멸과 DNA의 절편이 나타나는 것을 확인하였다. 또한 TMS는 cytochrome c 방출, caspase-3 활성과 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 절단을 증가시키는 것을 알 수 있었다. 위의 결과들로부터 TMS와 PMS가 각각 P450 1B1과 1A1의 강력하고 선택적인 억제제인 것을 알 수 있었고, 이들은 또한 P450 유전자 발현의 강력한 조절자로서의 역할을 하는 것을 보여주었다. 특히 TMS에 의해 유도되는 세포사멸 현상은 이 물질이 hormone에 의해 매개되는 발암에 대한 항암치료에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 판단되었으며, PMS도 P450 1A1의 선택적인 억제제로 P450 1A1이 연관된 폐암에 대한 유용한 예방물질이 될 수 있을 것으로 판단되었다.
사이토크롬 P450은 heme을 포함한 mono-oxygenase이다. 이 효소들은 내인성물질과 여러 가지 의약품들의 대사에 관여하며, 많은 암 유발인자나 독성물질의 활성화를 촉매하는 작용을 한다. 또한 이들은 다양한 isoenzyme superfamily를 가지고 있는데, 그 중에서 인간의 사이토크롬 P450 1 family는 다양한 암 유발인자들의 대사 활성화에 관여하고 있다. 특히 P450 1B1은 estradiol의 4-hydroxylation에 관여하는 가장 핵심적인 효소로서, 최근 보고에 의하면 4-hydroxyestradiol이 유선암의 발생에 주요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 한편 P450 1A1은 다환 방향족 탄화수소를 활성화시켜서 폐암의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 최근에 천연물로부터 이러한 P450 1 isoenzyme의 활성을 강력하게 저해하는 다양한 hydroxystilbene 들이 보고 되었다. 본 논문에서는 합성 stilbene인 2,4,3`,5`-tetramethoxystilbene (TMS)가 P450 1B1의 EROD활성을 강력하고 선택적으로 억제하는 것을 관찰할 수 있었는데, 이때 P450 1B1에 대한 IC50 값은 6 nM이었다 (P450 1A1의 IC50 = 300 nM, P450 1A2의 IC50 = 3 μM). TMS는 인간 간 마이크로좀의 P450 활성을 뚜렷하게 억제하지는 않았으며, P450 1B1에 대한 경쟁적 저해제로 작용하며, Ki 값은 3 nM이었다. 반면 3,3`,4`,5,5`-pentamethoxystilbene (PMS)는 P450 1A1에 대한 선택적이고 강력한 억제를 보여주었고, 이때 IC50 값은 0.14 μM 이었다 (P450 1A2의 IC50=934 μM, P450 1B1의 IC50=3.2 μM). PMS 역시 인간 간 마이크로좀의 P450 활성을 뚜렷이 억제하지는 않았고, TMS와 달리 P450 1A1에 대해서 경쟁과 비경쟁의 혼합적인 억제제였다. 한편, TMS와 PMS 모두 mechanism-based inactivator는 아니었고, TMS에 의한 억제는 항산화제인 glutathione, N-acetylcysteine, 또는 dithiothreitol에 의해 영향을 받지 않았지만, PMS에 의한 억제는 항산화제에 의해서 차단되었다. HPLC를 이용한 실험에서 TMS와 PMS는 각각 P450 1B1과 P450 1A1에 의해서 대사되는 것을 확인할 수 있었다. 이들 stilbene 유도체들이 암세포에서 P450의 발현에 미치는 효과를 알아보기 위해 MCF-7과 HepG2와 같은 인간의 암세포를 이용한 실험을 진행하였는데. TCDD는 이러한 암세포안에서 P450의 발현을 현저하게 증가시켰다. TMS는 MCF-7 세포에서 TCDD에 의해서 증가한 P450 1B1의 발현을 농도 의존적으로 억제하였으며, PMS 또한 HepG2 세포에서 TCDD에 의해서 증가한 P450 1A1의 발현을 농도 의존적으로 억제하는 것으로 나타났다. 인간의 혈액암 세포인 HL-60의 세포증식에 대한 TMS의 영향을 알아보기 위한 연구를 수행하였다. MTT 분석에서 TMS가 HL-60 세포의 증식을 억제하는 것을 알 수 있었고, 더욱이 topoisomerase II의 억제제인 etoposide와 함께 처리했을때 세포독성이 증강되는 것을 알 수 있었다. TMS에 의한 세포사멸의 기작을 알아보기 위하여 Annexin V를 이용한 실험과 DNA fragmentation 실험을 진행하였고, TMS에 의한 apoptotic 세포사멸과 DNA의 절편이 나타나는 것을 확인하였다. 또한 TMS는 cytochrome c 방출, caspase-3 활성과 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 절단을 증가시키는 것을 알 수 있었다. 위의 결과들로부터 TMS와 PMS가 각각 P450 1B1과 1A1의 강력하고 선택적인 억제제인 것을 알 수 있었고, 이들은 또한 P450 유전자 발현의 강력한 조절자로서의 역할을 하는 것을 보여주었다. 특히 TMS에 의해 유도되는 세포사멸 현상은 이 물질이 hormone에 의해 매개되는 발암에 대한 항암치료에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 판단되었으며, PMS도 P450 1A1의 선택적인 억제제로 P450 1A1이 연관된 폐암에 대한 유용한 예방물질이 될 수 있을 것으로 판단되었다.
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