프리온 질환은 전염성 퇴행성 신경질환으로 정상 프리온 단백 (PrP^(C))의 이상 변형에 의해 생성되는 PrP^(Sc)로 명명되는 감염성 프리온 단백의 대뇌축적 및 성상교세포 비대증, 공포형성, 신경세포의 소실, 특정 프리온 질환의 경우에는 아밀로이드 ...
프리온 질환은 전염성 퇴행성 신경질환으로 정상 프리온 단백 (PrP^(C))의 이상 변형에 의해 생성되는 PrP^(Sc)로 명명되는 감염성 프리온 단백의 대뇌축적 및 성상교세포 비대증, 공포형성, 신경세포의 소실, 특정 프리온 질환의 경우에는 아밀로이드 플라크의 형성 등의 신경병리학적 특징을 보이는 질환으로 이 질환에 감염된 종 (species)에 따라 다음과 같이 분류된다. 양과 염소에서는 스크래피 (scrapie), 소에서는 광우병 (BSE, Bovine Spongiform Encephalopathy, mad cow disease),사슴과 엘크에서는 만성 소모성 질환 (CWD, Chronic Wasting Disease), 밍크에서는 전염성 밍크 뇌병증 (TME, Transmissible Mink Encephalopathy), 고양이에서는 고양이 해면상 뇌병증(FSE, Feline Spongiform Encephalopathy)로 분류되며 사람의 경우에는 쿠루 (kuru), 크로이츠펠트 야콥병 (CJD, Creutzfeldt-Jakob Disease), 저스만 스트라우슬러 슁커병 (GSS, Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease), 치명적 가족성 불면증 (FFI, Fatal Familial Insomnia)가 있다. 사람의 경우 유전적으로 발생하는 경우와 외과적 수술과정에 의해 감염되는 경우도 있으나 최근에는 산발적으로 발생하는 CJD 및 광우병에 오염된 소고기의 섭취에 의해 발생하는 것으로 의심되는 vCJD (variant CJD)의 발생 빈도가 높아지고 있으며 전 세계적으로 사회, 경제, 의학적 측면에서 중요시되고 있다. 프리온 질환은 바이러스 또는 그 유사체가 아닌 단백질인 감염성 프리온 단백 (PUP^(Sc)이 감염원이라는 점에서 다른 퇴행성 신경질환과 구분된다. 즉, 정상 프리온 단백이 아직 밝혀지지 않은 번역 후 가공과정에 의해 비정상 감염성 프리온 단백으로 바뀌며 이 과정은 수개월내지 수년간의 잠복기 동안에 중추 및 말초 신경계에서 일어나며 병변위치에 감염성 프리온 단백이 축적된다. 현재로서는 축적된 감염성 프리온 단백에 의해서 신경세포의 손상이 일어나며, 이로 인한 신경세포의 소실에 의해 프리온 질환이 진행되는 것으로 추정되며 치료약은 현재까지 개발되어 있지 않다. 정상 프리온 단백과 감염성 프리온 단백의 아미노산 배열 순서는 동일하며 단지 단백질의 3차 구조에 있어서 감염성 프리온 단백은 β-sheet 구조의 함량이 월등히 많으며 단백분해 효소에 저항성을 지닌다는 점이 차이점으로 알려져 있다. 현재까지 프리온 단백의 구조에 관한 많은 특징들이 보고되었지만 정상 프리온 단백이 감염성 프리온 단백으로 전환되는 방식과 이와 관련된 번역 후 가공과정은 아직 밝혀지지 않았다. Advanced glycation end products (AGEs)는 단백질 등의 아미노 화합물과 당화합물의 비효소적 당화반응에 의해 생성되는 최종 산물로서 당뇨병, 동맥경화, 신장질환 및 신경질환 등의 만성질환의 병변 위치에 축적된다. AGEs의 형성은 비가역적이며 long-lived 단백질 간의 가교결합을 일으켜 단백 분해 효소에 저항성을 지니게 한다. AGEs와 프리온 단백의 이러한 특징은 병원성 프리온 단백의 AGEs에 의한 번역 후 가교결합의 가능성을 제기하게 하였다. 본 연구에서는 사람 프리온 질환인 CJD와 vCJD 및 동물모델 프리온 질환인 스크래피에 감염된 동물 (263K, 139H,139A, ME7, 22L 및 87V 스크래피 스트레인)의 대뇌에서 병원성 프리온 단백에는 AGEs가 결합되어 있으나 정상 프리온 단백은 이러한 특징을 보이지 않았다. 특히 AGEs의 결합위치는 병원성 프리온 단백질의 N-말단 23, 24 그리고 27 라이신 잔기들 중 적어도 1개 이상의 라이신 잔기이며, 그 구조는 주요한 AGEs의 하나인 carboxymethyl-lysine (CML)인 것으로 추정된다. 또한, AGEs는 병원성 프리온 단백과 동일한 성상세포에 축적되었다. 이러한 결과는 비효소적 당화 반응이 병원성 프리온 단백의 번역 후 가공과정 중 하나이며 성상세포가 당화 반응이 일어나는 세포임을 나타낸다. 최근까지 정상 프리온 단백과 감염성 프리온 단백을 구분하여 인지하는 항체 개발의 어려움으로 프리온 질환의 진단에 많은 시간과 비용이 소요되고 있다. 본 연구의 결과는 AGEs가 정상 프리온 단백이 아닌 병원성 프리온 단백에만 선택적으로 결합되어 있음을 밝힘으로써 병원성 프리온 단백을 선택적으로 인지하는 항체의 개발 가능성을 제시하며 이에 관한 특허출원 (비효소적 당화반응의 최종산물을 선택적으로 인식하는 항체 및 이를 포함하는 전염성 해면상 뇌병증 진단용 킷트, 10-2002-0042428)을 하였다.
프리온 질환은 전염성 퇴행성 신경질환으로 정상 프리온 단백 (PrP^(C))의 이상 변형에 의해 생성되는 PrP^(Sc)로 명명되는 감염성 프리온 단백의 대뇌축적 및 성상교세포 비대증, 공포형성, 신경세포의 소실, 특정 프리온 질환의 경우에는 아밀로이드 플라크의 형성 등의 신경병리학적 특징을 보이는 질환으로 이 질환에 감염된 종 (species)에 따라 다음과 같이 분류된다. 양과 염소에서는 스크래피 (scrapie), 소에서는 광우병 (BSE, Bovine Spongiform Encephalopathy, mad cow disease),사슴과 엘크에서는 만성 소모성 질환 (CWD, Chronic Wasting Disease), 밍크에서는 전염성 밍크 뇌병증 (TME, Transmissible Mink Encephalopathy), 고양이에서는 고양이 해면상 뇌병증(FSE, Feline Spongiform Encephalopathy)로 분류되며 사람의 경우에는 쿠루 (kuru), 크로이츠펠트 야콥병 (CJD, Creutzfeldt-Jakob Disease), 저스만 스트라우슬러 슁커병 (GSS, Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease), 치명적 가족성 불면증 (FFI, Fatal Familial Insomnia)가 있다. 사람의 경우 유전적으로 발생하는 경우와 외과적 수술과정에 의해 감염되는 경우도 있으나 최근에는 산발적으로 발생하는 CJD 및 광우병에 오염된 소고기의 섭취에 의해 발생하는 것으로 의심되는 vCJD (variant CJD)의 발생 빈도가 높아지고 있으며 전 세계적으로 사회, 경제, 의학적 측면에서 중요시되고 있다. 프리온 질환은 바이러스 또는 그 유사체가 아닌 단백질인 감염성 프리온 단백 (PUP^(Sc)이 감염원이라는 점에서 다른 퇴행성 신경질환과 구분된다. 즉, 정상 프리온 단백이 아직 밝혀지지 않은 번역 후 가공과정에 의해 비정상 감염성 프리온 단백으로 바뀌며 이 과정은 수개월내지 수년간의 잠복기 동안에 중추 및 말초 신경계에서 일어나며 병변위치에 감염성 프리온 단백이 축적된다. 현재로서는 축적된 감염성 프리온 단백에 의해서 신경세포의 손상이 일어나며, 이로 인한 신경세포의 소실에 의해 프리온 질환이 진행되는 것으로 추정되며 치료약은 현재까지 개발되어 있지 않다. 정상 프리온 단백과 감염성 프리온 단백의 아미노산 배열 순서는 동일하며 단지 단백질의 3차 구조에 있어서 감염성 프리온 단백은 β-sheet 구조의 함량이 월등히 많으며 단백분해 효소에 저항성을 지닌다는 점이 차이점으로 알려져 있다. 현재까지 프리온 단백의 구조에 관한 많은 특징들이 보고되었지만 정상 프리온 단백이 감염성 프리온 단백으로 전환되는 방식과 이와 관련된 번역 후 가공과정은 아직 밝혀지지 않았다. Advanced glycation end products (AGEs)는 단백질 등의 아미노 화합물과 당화합물의 비효소적 당화반응에 의해 생성되는 최종 산물로서 당뇨병, 동맥경화, 신장질환 및 신경질환 등의 만성질환의 병변 위치에 축적된다. AGEs의 형성은 비가역적이며 long-lived 단백질 간의 가교결합을 일으켜 단백 분해 효소에 저항성을 지니게 한다. AGEs와 프리온 단백의 이러한 특징은 병원성 프리온 단백의 AGEs에 의한 번역 후 가교결합의 가능성을 제기하게 하였다. 본 연구에서는 사람 프리온 질환인 CJD와 vCJD 및 동물모델 프리온 질환인 스크래피에 감염된 동물 (263K, 139H,139A, ME7, 22L 및 87V 스크래피 스트레인)의 대뇌에서 병원성 프리온 단백에는 AGEs가 결합되어 있으나 정상 프리온 단백은 이러한 특징을 보이지 않았다. 특히 AGEs의 결합위치는 병원성 프리온 단백질의 N-말단 23, 24 그리고 27 라이신 잔기들 중 적어도 1개 이상의 라이신 잔기이며, 그 구조는 주요한 AGEs의 하나인 carboxymethyl-lysine (CML)인 것으로 추정된다. 또한, AGEs는 병원성 프리온 단백과 동일한 성상세포에 축적되었다. 이러한 결과는 비효소적 당화 반응이 병원성 프리온 단백의 번역 후 가공과정 중 하나이며 성상세포가 당화 반응이 일어나는 세포임을 나타낸다. 최근까지 정상 프리온 단백과 감염성 프리온 단백을 구분하여 인지하는 항체 개발의 어려움으로 프리온 질환의 진단에 많은 시간과 비용이 소요되고 있다. 본 연구의 결과는 AGEs가 정상 프리온 단백이 아닌 병원성 프리온 단백에만 선택적으로 결합되어 있음을 밝힘으로써 병원성 프리온 단백을 선택적으로 인지하는 항체의 개발 가능성을 제시하며 이에 관한 특허출원 (비효소적 당화반응의 최종산물을 선택적으로 인식하는 항체 및 이를 포함하는 전염성 해면상 뇌병증 진단용 킷트, 10-2002-0042428)을 하였다.
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) are transmissible neurodegenerative diseases characterized by the accumulation of an abnormally folded prion protein, termed PrP^(Sc), the development of pathological features of astrogliosis, vacuolation, neuronal cell loss and, in ...
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) are transmissible neurodegenerative diseases characterized by the accumulation of an abnormally folded prion protein, termed PrP^(Sc), the development of pathological features of astrogliosis, vacuolation, neuronal cell loss and, in some cases, amyloid plaques. Although considerable structural characterization of prion protein has been reported, neither the mechanism of conversion of cellular prion protein, PrP^(C), into the pathogenic isoform nor the posttranslational modification processes involved are known. We report that in animal and human TSEs, one or more lysines at residues 23, 24 and 27 of PrP^(Sc) are covalently modified with advanced glycosylation end products (AGEs), which may be carboxymethyl-lysine (CML) or CML-like structure, one of the structural varieties of AGEs. The arginine residue at position 37 may also be modified with AGE, but not the arginine residue at position 25. It seems that one or more lysine residues are modified with CML on proteinase K-resistant PrP^(Sc). This result suggests that nonenzymatic glycation is one of the posttranslational modifications of PrP^(Sc). Furthermore, immunostaining studies indicate that, at least in clinically affected hamsters, astrocytes are the first site of this glycation process.
Prion diseases or transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) are transmissible neurodegenerative diseases characterized by the accumulation of an abnormally folded prion protein, termed PrP^(Sc), the development of pathological features of astrogliosis, vacuolation, neuronal cell loss and, in some cases, amyloid plaques. Although considerable structural characterization of prion protein has been reported, neither the mechanism of conversion of cellular prion protein, PrP^(C), into the pathogenic isoform nor the posttranslational modification processes involved are known. We report that in animal and human TSEs, one or more lysines at residues 23, 24 and 27 of PrP^(Sc) are covalently modified with advanced glycosylation end products (AGEs), which may be carboxymethyl-lysine (CML) or CML-like structure, one of the structural varieties of AGEs. The arginine residue at position 37 may also be modified with AGE, but not the arginine residue at position 25. It seems that one or more lysine residues are modified with CML on proteinase K-resistant PrP^(Sc). This result suggests that nonenzymatic glycation is one of the posttranslational modifications of PrP^(Sc). Furthermore, immunostaining studies indicate that, at least in clinically affected hamsters, astrocytes are the first site of this glycation process.
주제어
#NONENZYMATIC PATHOGENIC PRION PROTEIN DISEASE 프리온질환 단백질 당화반응 BIOMEDICAL GERONTOLOGY 바이러스
학위논문 정보
저자
최영곤
학위수여기관
Hallym Univ.
학위구분
국내박사
학과
Dept. of Biomedical Gerontology
발행연도
2004
총페이지
89 leaves
키워드
NONENZYMATIC PATHOGENIC PRION PROTEIN DISEASE 프리온질환 단백질 당화반응 BIOMEDICAL GERONTOLOGY 바이러스
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