Changes in spinal μ- opioid receptors following peripheral nerve injury in the rat; its relation to the generation of mechanical allodynia and the antiallodynic efficacy of morphine : 흰쥐에서 말초신경 손상 후 기계적 이질통의 유발 및 morphine의 항이질통 효능에 대한 척수 μ-opioid 수용체 변화의 관련성원문보기
백승근
(Graduate School Korea University
Department of Medical Science
국내박사)
부분적 말초신경 손상은 신경병증성 통증이라는 만성적인 신경질환을 유발한다. 이 통증은 아무런 자극 없이 생기는 자발통과 통각과민 및 이질통의 형태로 나타난다. 말초신경 손상은 해당 척수에서 μ-opioid 수용체의 감소를 유발하는 것으로 알려져 있는데, 척수 μ-opioid 수용체는 척수후각의 제1, 2 층판에서 밀집되어 분포하며, agonists에 의해 활성화되면 강력한 항침해수용(antinociception)을 발휘하는 것으로 보고 되어 있다. 본 연구에서는 신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도에 관련되는지를 조사하였으며, 신경손상 후 시간경과에 따른 morphine의 항이질통 효능변화가 척수 μ-opioid 수용체 변화의 시간경과에 관련되는지를 조사하였다. 첫 번째 실험에서는 1) 말초신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소정도가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도와 관련이 있는지와 2) μ-opioid 수용체의 길항제인 ...
부분적 말초신경 손상은 신경병증성 통증이라는 만성적인 신경질환을 유발한다. 이 통증은 아무런 자극 없이 생기는 자발통과 통각과민 및 이질통의 형태로 나타난다. 말초신경 손상은 해당 척수에서 μ-opioid 수용체의 감소를 유발하는 것으로 알려져 있는데, 척수 μ-opioid 수용체는 척수후각의 제1, 2 층판에서 밀집되어 분포하며, agonists에 의해 활성화되면 강력한 항침해수용(antinociception)을 발휘하는 것으로 보고 되어 있다. 본 연구에서는 신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도에 관련되는지를 조사하였으며, 신경손상 후 시간경과에 따른 morphine의 항이질통 효능변화가 척수 μ-opioid 수용체 변화의 시간경과에 관련되는지를 조사하였다. 첫 번째 실험에서는 1) 말초신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소정도가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도와 관련이 있는지와 2) μ-opioid 수용체의 길항제인 naloxone 처치에 의한 수용체의 기능적 감소가 통증을 악화시킬 수 있는지 여부를 조사하였다. 이러한 실험 목적을 위해 꼬리신경의 부분적 손상 2주후에 기계적 이질통이 잘 유발된 쥐와 유발되지 않은 쥐를 대상으로 척수 μ-opioid 수용체의 양을 비교하였으며, 통증이 유발되지 않은 쥐에 naloxone을 처리하였다. 또한, 신경손상 16주후 통증으로부터 회복된 쥐에 대해 naloxone이 기계적 이질통을 재발시킬 수 있는지와 이 때 척수 μ-opioid 수용체의 양적 변화를 조사하였다. 면역학적 연구결과, 통증유발군이 통증이 유발되지 않은 군보다 척수 μ-opioid 수용체의 감소가 현저하였다. 또한, naloxone 처치는 신경손상에 의해 통증이 유발되지 않은 집단에서 유의한 기계적 이질통의 증상을 유발하였다. 그러나, 신경손상 16주후 기계적 이질통에서 회복된 집단에서는 naloxone에 의한 기계적 이질통의 재발현을 관찰할 수 없었으며, 이들 동물에서 척수 μ-opioid 수용체는 정상수준으로 회복되어 있었다. 따라서, 본 연구결과는 신경손상의 초기에는 척수 μ-opioid 수용체 감소정도가 통증의 정도에 밀접하게 관련되지만, 말기에는 수용체 감소가 기계적 이질통을 유발하는 충분한 조건이 아니라는 사실을 의미한다. 본 연구의 두 번째 실험에서는 morphine의 항이질통 효능이 신경손상 후 시간경과에 따라 변하는지를 조사하였으며, 이러한 변화가능성이 척수 μ-opioid 수용체 감소와 관련되는지를 조사하였다. 이러한 실험 목적을 위해 꼬리 신경손상 2주후의 동물집단과 16주후의 동물집단을 대상으로 morphine의 항이질통 효능과 척수 μ-opioid 수용체의 양을 비교하였다. 전신적 morphine 처치는 신경손상 후 16주 집단에 비해 2주 동물집단에서 현저하게 기계적 이질통을 억제하는 것으로 조사되었다. 또한, 척수 μ-opioid 수용체 감소는 16주 집단에 비해 2주 동물군에서 현저하게 나타났다. 따라서, 본 연구결과로 미루어, 말초신경 손상 후 시간경과에 따라 morphine의 진통효과는 감소하지만, 이러한 현상은 척수 μ-opioid 수용체 감소량의 변화와는 무관할 것으로 사려된다.
부분적 말초신경 손상은 신경병증성 통증이라는 만성적인 신경질환을 유발한다. 이 통증은 아무런 자극 없이 생기는 자발통과 통각과민 및 이질통의 형태로 나타난다. 말초신경 손상은 해당 척수에서 μ-opioid 수용체의 감소를 유발하는 것으로 알려져 있는데, 척수 μ-opioid 수용체는 척수후각의 제1, 2 층판에서 밀집되어 분포하며, agonists에 의해 활성화되면 강력한 항침해수용(antinociception)을 발휘하는 것으로 보고 되어 있다. 본 연구에서는 신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도에 관련되는지를 조사하였으며, 신경손상 후 시간경과에 따른 morphine의 항이질통 효능변화가 척수 μ-opioid 수용체 변화의 시간경과에 관련되는지를 조사하였다. 첫 번째 실험에서는 1) 말초신경손상 후 척수 μ-opioid 수용체 감소정도가 기계적 이질통의 유발 및 그 정도와 관련이 있는지와 2) μ-opioid 수용체의 길항제인 naloxone 처치에 의한 수용체의 기능적 감소가 통증을 악화시킬 수 있는지 여부를 조사하였다. 이러한 실험 목적을 위해 꼬리신경의 부분적 손상 2주후에 기계적 이질통이 잘 유발된 쥐와 유발되지 않은 쥐를 대상으로 척수 μ-opioid 수용체의 양을 비교하였으며, 통증이 유발되지 않은 쥐에 naloxone을 처리하였다. 또한, 신경손상 16주후 통증으로부터 회복된 쥐에 대해 naloxone이 기계적 이질통을 재발시킬 수 있는지와 이 때 척수 μ-opioid 수용체의 양적 변화를 조사하였다. 면역학적 연구결과, 통증유발군이 통증이 유발되지 않은 군보다 척수 μ-opioid 수용체의 감소가 현저하였다. 또한, naloxone 처치는 신경손상에 의해 통증이 유발되지 않은 집단에서 유의한 기계적 이질통의 증상을 유발하였다. 그러나, 신경손상 16주후 기계적 이질통에서 회복된 집단에서는 naloxone에 의한 기계적 이질통의 재발현을 관찰할 수 없었으며, 이들 동물에서 척수 μ-opioid 수용체는 정상수준으로 회복되어 있었다. 따라서, 본 연구결과는 신경손상의 초기에는 척수 μ-opioid 수용체 감소정도가 통증의 정도에 밀접하게 관련되지만, 말기에는 수용체 감소가 기계적 이질통을 유발하는 충분한 조건이 아니라는 사실을 의미한다. 본 연구의 두 번째 실험에서는 morphine의 항이질통 효능이 신경손상 후 시간경과에 따라 변하는지를 조사하였으며, 이러한 변화가능성이 척수 μ-opioid 수용체 감소와 관련되는지를 조사하였다. 이러한 실험 목적을 위해 꼬리 신경손상 2주후의 동물집단과 16주후의 동물집단을 대상으로 morphine의 항이질통 효능과 척수 μ-opioid 수용체의 양을 비교하였다. 전신적 morphine 처치는 신경손상 후 16주 집단에 비해 2주 동물집단에서 현저하게 기계적 이질통을 억제하는 것으로 조사되었다. 또한, 척수 μ-opioid 수용체 감소는 16주 집단에 비해 2주 동물군에서 현저하게 나타났다. 따라서, 본 연구결과로 미루어, 말초신경 손상 후 시간경과에 따라 morphine의 진통효과는 감소하지만, 이러한 현상은 척수 μ-opioid 수용체 감소량의 변화와는 무관할 것으로 사려된다.
Partial peripheral nerve injury is sometimes followed by the development of severe, often intractable neuropathic pain, which is characterized by spontaneous burning pain, hyperalgesia and allodynia. It has been noted that peripheral nerve injury leads to the reduction of μ-opioid receptors in the s...
Partial peripheral nerve injury is sometimes followed by the development of severe, often intractable neuropathic pain, which is characterized by spontaneous burning pain, hyperalgesia and allodynia. It has been noted that peripheral nerve injury leads to the reduction of μ-opioid receptors in the spinal cord. Spinal μ-opioid receptors are predominantly located in the superficial dorsal horn, where the activation of these receptors by agonists elicits powerful antinociception. In the present study, I examined the effects of quantitative change in spinal μ-opioid receptor on the generation of neuropathic pain and on the postoperative time-related change in antiallodynic efficacy of morphine following peripheral nerve injury. In the first experiment, I examined 1) whether the extent of decrease in spinal μ-opioid receptors following peripheral nerve injury was correlated with the severity of mechanical allodynia, and 2) whether naloxone, μ-opioid receptor antagonist, could aggravate the sign of neuropathic pain. To these aims, I compared the amount of spinal μ-opioid receptors between the two groups of rats that showed the extremely different severity of mechanical allodynia 2 weeks following the unilateral transection of the inferior and superior caudal trunks between the S1 and S2 spinal nerves; one group (allodynic group) exhibited the robust mechanical allodynia sign after the nerve injury, whereas the other group (non-allodynic group) did not show the sign despite the same nerve injury. In addition, I examined the quantitative change of spinal μ-opioid receptors and the effect of naloxone in the animals that were recovered from neuropathy 16 weeks following peripheral nerve injury. Immunohistochemical and immunoblotting findings demonstrated that spinal μ-opioid receptors were more decreased in allodynic group than in non-allodynia group. And, naloxone treatment dramatically aggravated mechanical allodynia in the non-allodynic group. However, the decreased level of spinal μ-opioid receptors returned to the intact level in the rats recovered from neuropathy (16 weeks following peripheral nerve injury), and naloxone did not elicit mechanical allodynia in these animals. These results suggest that the extent of decrease in spinal μ-opioid receptors following peripheral nerve injury is related to the severity of mechanical allodynia, but the reduction of these receptors is not a sufficient condition for the generation of mechanical allodynia. In the second experiment, I examined 1) whether the efficacy of morphine in alleviating mechanical allodynia would be changed according to the post-operation time, and 2) whether this predictable alteration of morphine efficacy was related to the decrease in spinal μ-opioid receptor after the nerve injury. To these aims, I compared the analgesic effects of morphine and the amount of spinal μ-opioid receptors between the two groups of rats subjected to the unilateral transection of inferior and superior caudal trunks at the level between S1 and S2 spinal nerves; one group (2w group) was intraperitoneally injected with morphine 2 weeks after the nerve injury and the other group (16w group) was administered with morphine 16weeks after the same nerve injury. Systemic morphine significantly reduced mechanical allodynia in the 2w group, whereas the morphine was relatively less effective in the 16w group. However, paradoxically, the decrease in spinal μ-opioid receptors was more prominent in the 2w group than in the 16w group. Our results suggest that the efficacy of morphine in alleviating neuropathic pain declines as time following peripheral nerve injury passes, however, this phenomenon is not related to the quantitative change in the spinal μ-opioid receptors.
Partial peripheral nerve injury is sometimes followed by the development of severe, often intractable neuropathic pain, which is characterized by spontaneous burning pain, hyperalgesia and allodynia. It has been noted that peripheral nerve injury leads to the reduction of μ-opioid receptors in the spinal cord. Spinal μ-opioid receptors are predominantly located in the superficial dorsal horn, where the activation of these receptors by agonists elicits powerful antinociception. In the present study, I examined the effects of quantitative change in spinal μ-opioid receptor on the generation of neuropathic pain and on the postoperative time-related change in antiallodynic efficacy of morphine following peripheral nerve injury. In the first experiment, I examined 1) whether the extent of decrease in spinal μ-opioid receptors following peripheral nerve injury was correlated with the severity of mechanical allodynia, and 2) whether naloxone, μ-opioid receptor antagonist, could aggravate the sign of neuropathic pain. To these aims, I compared the amount of spinal μ-opioid receptors between the two groups of rats that showed the extremely different severity of mechanical allodynia 2 weeks following the unilateral transection of the inferior and superior caudal trunks between the S1 and S2 spinal nerves; one group (allodynic group) exhibited the robust mechanical allodynia sign after the nerve injury, whereas the other group (non-allodynic group) did not show the sign despite the same nerve injury. In addition, I examined the quantitative change of spinal μ-opioid receptors and the effect of naloxone in the animals that were recovered from neuropathy 16 weeks following peripheral nerve injury. Immunohistochemical and immunoblotting findings demonstrated that spinal μ-opioid receptors were more decreased in allodynic group than in non-allodynia group. And, naloxone treatment dramatically aggravated mechanical allodynia in the non-allodynic group. However, the decreased level of spinal μ-opioid receptors returned to the intact level in the rats recovered from neuropathy (16 weeks following peripheral nerve injury), and naloxone did not elicit mechanical allodynia in these animals. These results suggest that the extent of decrease in spinal μ-opioid receptors following peripheral nerve injury is related to the severity of mechanical allodynia, but the reduction of these receptors is not a sufficient condition for the generation of mechanical allodynia. In the second experiment, I examined 1) whether the efficacy of morphine in alleviating mechanical allodynia would be changed according to the post-operation time, and 2) whether this predictable alteration of morphine efficacy was related to the decrease in spinal μ-opioid receptor after the nerve injury. To these aims, I compared the analgesic effects of morphine and the amount of spinal μ-opioid receptors between the two groups of rats subjected to the unilateral transection of inferior and superior caudal trunks at the level between S1 and S2 spinal nerves; one group (2w group) was intraperitoneally injected with morphine 2 weeks after the nerve injury and the other group (16w group) was administered with morphine 16weeks after the same nerve injury. Systemic morphine significantly reduced mechanical allodynia in the 2w group, whereas the morphine was relatively less effective in the 16w group. However, paradoxically, the decrease in spinal μ-opioid receptors was more prominent in the 2w group than in the 16w group. Our results suggest that the efficacy of morphine in alleviating neuropathic pain declines as time following peripheral nerve injury passes, however, this phenomenon is not related to the quantitative change in the spinal μ-opioid receptors.
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