서 론: Imatinib mesylate는 선택적으로 BCR-ABL tyrosine kinase를 억제함으로서 만성골수성백혈병에 치료 효과를 나타내나, BCR-ABL 돌연변이의 발현이 만성골수성백혈병의 치료에 대한 중요한 내성 기전으로 알려져 있다. 이에 저자는 만성골수성백혈병으로 진단받은 환자를 대상으로 imatinib 치료 전 후를 비교하여 BCR-ABL 돌연변이 양상을 분석하고 이들 환자에서 BCR-ABL 돌연변이 정량의 변화가 imatinib치료에 미치는 임상 의미를 알아보고자 하였다. 연구 방법: 만성기 환자에서 진단 후 1년 이내에 imatinib치료를 받은 환자군(42명)을 조기 만성기 (early ...
서 론: Imatinib mesylate는 선택적으로 BCR-ABL tyrosine kinase를 억제함으로서 만성골수성백혈병에 치료 효과를 나타내나, BCR-ABL 돌연변이의 발현이 만성골수성백혈병의 치료에 대한 중요한 내성 기전으로 알려져 있다. 이에 저자는 만성골수성백혈병으로 진단받은 환자를 대상으로 imatinib 치료 전 후를 비교하여 BCR-ABL 돌연변이 양상을 분석하고 이들 환자에서 BCR-ABL 돌연변이 정량의 변화가 imatinib치료에 미치는 임상 의미를 알아보고자 하였다. 연구 방법: 만성기 환자에서 진단 후 1년 이내에 imatinib치료를 받은 환자군(42명)을 조기 만성기 (early CP)군으로 하고, 1년 이후에 imatinib 치료를 받은 군(30명)을 후기 만성기(late CP)군으로 분류하였다. 이들 환자군 간의 major cytogenetic response (MCyR)및 complete cytogenetic response (CyCR), major molecular response (MMR)을 조사하여 imatinib 치료 성적을 비교하였다. BCR-ABL 양성인 만성골수성백혈병환자 139명에서 melting curve 분석을 시행하여 BCR-ABL 돌연변이의 선별검사를 시행했고, 돌연변이가 의심되는 환자는 직접염기서열분석을 통해서 돌연변이를 확인하였다. 돌연변이가 확인된 환자의 시료는 후향적으로 진단 시부터 치료경과에 따라 pyrosequencing을 이용하여 정량 분석이 시행되었고, imatinib을 치료한 환자군을 분석하여 imatinib 치료에 의한 돌연변이 발생의 전후 연관성을 조사하였다. 결 과: 139명의 환자 중 16명에서 BCR-ABL돌연변이가 발견되었다. 이들 환자 중 75명 (만성기 : 72명, 가속기 :3명)이 imatinib 치료를 받았으며, 조기 만성기 환자군에서 36개월째 MCyR, CCyR, MMR 도달이 89%, 79%, 74%이었고 후기 만성기환자군에서는 60%, 50%, 28%로, MCyR(P=0.005), CCyR(P=0.003), MMR(P=0.00)은 조기만성기 환자군에서 통계학적으로 의미있는 차이를 보였으며, imatinib 의 치료효과가 우월했다. 두 군의 질병의 60개월째 무진행생존율은 조기 및 후기 만성기 환자군에서 각각92%, 51%로 의미있는 차이가 관찰되었다 (P=0.019). 두 군에서 BCR-ABL 돌연변이의 발견 빈도나 cytogenetic aberration 에서도 차이가 나타났다. 돌연변이가 발견된16명의 환자 중 5명에서는 imatinib사용 전에 직접염기서열분석에 의해BCR-ABL 돌연변이가 출현하는 것이 관찰되었고, 이들 모두가imatinib 내성을 나타내었다. Imatinib 치료를 시행한 환자에서 BCR-ABL 돌연변이를 정량화하여 BCR-ABL 전사체량과의 연관성을 시간 경과에 따라 8명의 환자에서 추적 관찰하였다. P480L돌연변이가 발생한 환자에서는 돌연변이량과 BCR-ABL 전사체량은 상관관계가 없었고, imatinib치료 중에 발현된 H396R 등의 돌연변이는 dasatinib사용 후에 돌연변이량과 전사체량이 비례해서 감소하여 치료 약제에 반응을 보이는 돌연변이로 생각되었으며, T315I등의 돌연변이가 발생한 환자에서는 돌연변이량과 전사체량이 모두 증가하면서 질환의 진행으로 사망하였다. 출현한 돌연변이 중 P-loop에서 발생한 돌연변이는 예후가 가장 나빴다. 결 론: 본 연구에서는 imatinib치료에 저항을 보이는 만성기 환자의 64% (14/22) 에서 BCR-ABL 돌연변이가 관찰되었고, 후기 만성기 환자군에서 imatinib 저항이 빈번하여 이것이 임상 경과에 중요한 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구 결과는imatinib사용 전에 직접염기서열분석을 통해 돌연변이가 발견된 경우 imatinib 저항이 모든 경우에서 나타나므로 돌연변이가 조기에 발견된 환자군에서는 imatinib 대신 다른 이차약제 투여를 고려할 것과, pyrosequencing을 통한 돌연변이 정량화가 환자의 치료 경과를 관찰하는데 중요한 방법이 될 수 있음을 시사한다.
서 론: Imatinib mesylate는 선택적으로 BCR-ABL tyrosine kinase를 억제함으로서 만성골수성백혈병에 치료 효과를 나타내나, BCR-ABL 돌연변이의 발현이 만성골수성백혈병의 치료에 대한 중요한 내성 기전으로 알려져 있다. 이에 저자는 만성골수성백혈병으로 진단받은 환자를 대상으로 imatinib 치료 전 후를 비교하여 BCR-ABL 돌연변이 양상을 분석하고 이들 환자에서 BCR-ABL 돌연변이 정량의 변화가 imatinib치료에 미치는 임상 의미를 알아보고자 하였다. 연구 방법: 만성기 환자에서 진단 후 1년 이내에 imatinib치료를 받은 환자군(42명)을 조기 만성기 (early CP)군으로 하고, 1년 이후에 imatinib 치료를 받은 군(30명)을 후기 만성기(late CP)군으로 분류하였다. 이들 환자군 간의 major cytogenetic response (MCyR)및 complete cytogenetic response (CyCR), major molecular response (MMR)을 조사하여 imatinib 치료 성적을 비교하였다. BCR-ABL 양성인 만성골수성백혈병환자 139명에서 melting curve 분석을 시행하여 BCR-ABL 돌연변이의 선별검사를 시행했고, 돌연변이가 의심되는 환자는 직접염기서열분석을 통해서 돌연변이를 확인하였다. 돌연변이가 확인된 환자의 시료는 후향적으로 진단 시부터 치료경과에 따라 pyrosequencing을 이용하여 정량 분석이 시행되었고, imatinib을 치료한 환자군을 분석하여 imatinib 치료에 의한 돌연변이 발생의 전후 연관성을 조사하였다. 결 과: 139명의 환자 중 16명에서 BCR-ABL돌연변이가 발견되었다. 이들 환자 중 75명 (만성기 : 72명, 가속기 :3명)이 imatinib 치료를 받았으며, 조기 만성기 환자군에서 36개월째 MCyR, CCyR, MMR 도달이 89%, 79%, 74%이었고 후기 만성기환자군에서는 60%, 50%, 28%로, MCyR(P=0.005), CCyR(P=0.003), MMR(P=0.00)은 조기만성기 환자군에서 통계학적으로 의미있는 차이를 보였으며, imatinib 의 치료효과가 우월했다. 두 군의 질병의 60개월째 무진행생존율은 조기 및 후기 만성기 환자군에서 각각92%, 51%로 의미있는 차이가 관찰되었다 (P=0.019). 두 군에서 BCR-ABL 돌연변이의 발견 빈도나 cytogenetic aberration 에서도 차이가 나타났다. 돌연변이가 발견된16명의 환자 중 5명에서는 imatinib사용 전에 직접염기서열분석에 의해BCR-ABL 돌연변이가 출현하는 것이 관찰되었고, 이들 모두가imatinib 내성을 나타내었다. Imatinib 치료를 시행한 환자에서 BCR-ABL 돌연변이를 정량화하여 BCR-ABL 전사체량과의 연관성을 시간 경과에 따라 8명의 환자에서 추적 관찰하였다. P480L돌연변이가 발생한 환자에서는 돌연변이량과 BCR-ABL 전사체량은 상관관계가 없었고, imatinib치료 중에 발현된 H396R 등의 돌연변이는 dasatinib사용 후에 돌연변이량과 전사체량이 비례해서 감소하여 치료 약제에 반응을 보이는 돌연변이로 생각되었으며, T315I등의 돌연변이가 발생한 환자에서는 돌연변이량과 전사체량이 모두 증가하면서 질환의 진행으로 사망하였다. 출현한 돌연변이 중 P-loop에서 발생한 돌연변이는 예후가 가장 나빴다. 결 론: 본 연구에서는 imatinib치료에 저항을 보이는 만성기 환자의 64% (14/22) 에서 BCR-ABL 돌연변이가 관찰되었고, 후기 만성기 환자군에서 imatinib 저항이 빈번하여 이것이 임상 경과에 중요한 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구 결과는imatinib사용 전에 직접염기서열분석을 통해 돌연변이가 발견된 경우 imatinib 저항이 모든 경우에서 나타나므로 돌연변이가 조기에 발견된 환자군에서는 imatinib 대신 다른 이차약제 투여를 고려할 것과, pyrosequencing을 통한 돌연변이 정량화가 환자의 치료 경과를 관찰하는데 중요한 방법이 될 수 있음을 시사한다.
Introduction: Mutations in the kinase domain (KD) of BCR-ABL are the leading cause of acquired imatinib resistance. However, the incidence and clinical implication of BCR-ABL fusion gene mutations before and after treatment with imatinib for Korean patients have not yet been studied. Methods: A ...
Introduction: Mutations in the kinase domain (KD) of BCR-ABL are the leading cause of acquired imatinib resistance. However, the incidence and clinical implication of BCR-ABL fusion gene mutations before and after treatment with imatinib for Korean patients have not yet been studied. Methods: A total of 139 patients diagnosed with BCR-ABL positive CML were screened by melting curve analysis, and the mutations were further confirmed by direct sequencing. Cryopreserved samples were analyzed using pyrosequencing, retrospectively. We compared the response following imatinib treatment and the development of acquired resistance for patients starting imatinib within 12 months after the initial diagnosis [early chronic phase (CP) in 42 patients] and for patients with a long pretreatment [late CP, 30 patients]. In addition, we investigated the expression of BCR-ABL mutant alleles in samples before and after imatinib treatment. We also examined the kinetics of the total mutant and BCR-ABL transcripts in sequentially followed samples. Results: The BCR-ABL KD mutation was detected in 16 (11.5%) out of 139 patients. Among 139 patients, 5 (3.6%) mutations (1 in accelerated phase and 4 in CP) were detected in the imatinib na？ve state by direct sequencing. Two patients with a mutation in early CP showed imatinib resistance. Among the imatinib treated late CP group patients, seventeen (43%) showed imatinib resistance. Twelve patients (71%) had BCR-ABL point mutations associated with imatinib resistance. The major cytogenetic response (MCyR) rate (P = 0.005), complete cytogenetic response (CCyR) rate (P = 0.003) and major molecular response (MMR) rate (P = 0.00) and the progression free survival (PFS) rate were significantly different between the early and late CP groups. In the early CP group, the cumulative rate for MCyR, CCyR and MMR after 36 months was 89%, 79% and 74%, respectively. In late CP group, the cumulative rate of MCyR, CCyR and MMR after 36 months was 60%, 50% and 28%, respectively. The PFS in the early and late CP groups was 92% and 51% at 60 months (p=0.019). The mutant alleles detected by pyrosequencing in 8 patients showed three contrasting kinetic patterns: the percentage of the mutant alleles in five patients fell in proportion to the expression level of the BCR-ABL transcripts after changing imatinib to dasatinib, nilotinib or by undergoing an imatinib dose increment (Group 1). There was no relationship of the total number of transcripts and mutant allele percentage in one patient (Group 2). In Group 3, the total level of transcripts maintained high and then never fell down. This reflected the increment of mutant clones and the patients in this group died from the progression of the disease. Conclusion: The CP patients with imatinib resisitance had detectable BCR-ABL KD mutations (64%). The presence of BCR-ABL mutations was the most common mechanism that confered resistance to this drug. Therefore, early detection of the BCR-ABL KD mutation by pyrosequencing before the emerging of resistance to imatinib may help to change treatment strategies. The dynamics of the mutant alleles obtained from pyrosequencing suggest that quantitative pyrosequencing may be useful as an alternative strategy for treatment planning.
Introduction: Mutations in the kinase domain (KD) of BCR-ABL are the leading cause of acquired imatinib resistance. However, the incidence and clinical implication of BCR-ABL fusion gene mutations before and after treatment with imatinib for Korean patients have not yet been studied. Methods: A total of 139 patients diagnosed with BCR-ABL positive CML were screened by melting curve analysis, and the mutations were further confirmed by direct sequencing. Cryopreserved samples were analyzed using pyrosequencing, retrospectively. We compared the response following imatinib treatment and the development of acquired resistance for patients starting imatinib within 12 months after the initial diagnosis [early chronic phase (CP) in 42 patients] and for patients with a long pretreatment [late CP, 30 patients]. In addition, we investigated the expression of BCR-ABL mutant alleles in samples before and after imatinib treatment. We also examined the kinetics of the total mutant and BCR-ABL transcripts in sequentially followed samples. Results: The BCR-ABL KD mutation was detected in 16 (11.5%) out of 139 patients. Among 139 patients, 5 (3.6%) mutations (1 in accelerated phase and 4 in CP) were detected in the imatinib na？ve state by direct sequencing. Two patients with a mutation in early CP showed imatinib resistance. Among the imatinib treated late CP group patients, seventeen (43%) showed imatinib resistance. Twelve patients (71%) had BCR-ABL point mutations associated with imatinib resistance. The major cytogenetic response (MCyR) rate (P = 0.005), complete cytogenetic response (CCyR) rate (P = 0.003) and major molecular response (MMR) rate (P = 0.00) and the progression free survival (PFS) rate were significantly different between the early and late CP groups. In the early CP group, the cumulative rate for MCyR, CCyR and MMR after 36 months was 89%, 79% and 74%, respectively. In late CP group, the cumulative rate of MCyR, CCyR and MMR after 36 months was 60%, 50% and 28%, respectively. The PFS in the early and late CP groups was 92% and 51% at 60 months (p=0.019). The mutant alleles detected by pyrosequencing in 8 patients showed three contrasting kinetic patterns: the percentage of the mutant alleles in five patients fell in proportion to the expression level of the BCR-ABL transcripts after changing imatinib to dasatinib, nilotinib or by undergoing an imatinib dose increment (Group 1). There was no relationship of the total number of transcripts and mutant allele percentage in one patient (Group 2). In Group 3, the total level of transcripts maintained high and then never fell down. This reflected the increment of mutant clones and the patients in this group died from the progression of the disease. Conclusion: The CP patients with imatinib resisitance had detectable BCR-ABL KD mutations (64%). The presence of BCR-ABL mutations was the most common mechanism that confered resistance to this drug. Therefore, early detection of the BCR-ABL KD mutation by pyrosequencing before the emerging of resistance to imatinib may help to change treatment strategies. The dynamics of the mutant alleles obtained from pyrosequencing suggest that quantitative pyrosequencing may be useful as an alternative strategy for treatment planning.
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.