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코카인은 전뇌 도파민 뉴런에 존재하는 도파민 수송체(dopamine transporter)에 결합하여 도파민 신경전달에 필수적인 재흡수를 방해함으로서 시냅스 간극의 도파민 농도를 증가시킨다. 이러한 코카인의 약리작용으로 인해 전뇌의 basal ...

코카인은 전뇌 도파민 뉴런에 존재하는 도파민 수송체(dopamine transporter)에 결합하여 도파민 신경전달에 필수적인 재흡수를 방해함으로서 시냅스 간극의 도파민 농도를 증가시킨다. 이러한 코카인의 약리작용으로 인해 전뇌의 basal ganglia circuit이 활성화 되고, striatal GABA 뉴런의 도파민/글루타메이트 수용체(dopamine and glutamate receptors)를 통한 세포내 신호전달계가 활성화되어 약물에 대한 중독을 유발하는 것으로 알려져 있다. Alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) 수용체는 이온성 글루타메이트 수용체 중의 하나로서 이들 수용체가 활성화 되면 GABA 뉴런의 전기적 활성 및 유전자 발현이 조절되는 것으로 알려져 있다. AMPA 수용체를 구성하는 4개의 subtype 중의 하나인 GluR1의 인산화는 AMPA 기능에 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 대뇌 dorsal striatum에서 반복적으로 투여한 코카인에 의해 GluR1 AMPA 수용체의 카르복실 말단 아미노산인 serine 잔기의 831(Ser831)과 845(Ser845)의 인산화가 어떻게 조절되는지 세포내 조절 매커니즘을 규명하였다. 그 결과를 요약하면 다음과 같다. 흰 쥐에 코카인 (20mg/kg)을 하루에 한번, 7일 동안 복강투여 하였을 때 GluR1-Ser831과 Ser845의 인산화는 코카인 투여 후 20분에서 최고로 증가하였다. 그러나 D2 도파민 수용체 및 group III metabotropic 글루타메이트 수용체 agonist를 dorsal striatum으로 주입하여 이들을 활성화 하면 도파민과 글루타메이트 뉴런 말단의 도파민 및 글루타메이트 분비를 억제하여 코카인에 의해 증가된 GluR1-Ser831과 Ser845의 인산화를 감소하는 것으로 나타났다. 또한 NMDA 수용체의 활성을 억제하면 코카인에 의해 증가된 GluR1-Ser831과 Ser845의 인산화가, L-type Ca2+ channel, rynodine-sensitive Ca2+ channel의 활성을 억제하였을 경우는 GluR1-Ser831의 인산화만 감소하였다. GluR1의 인산화에 관계하는 인산화 효소(protein kinase)와 탈인산화 효소(protein phosphatase)의 관련성을 알아보기 위하여 cAMP의 활성을 억제하였을 경우 코카인에 의해 증가된 GluR1-Ser845의 인산화는 감소하였고, PKC, CaMKs, JNK의 활성을 억제하면 GluR1-Ser831의 인산화가 감소하였다. 이와는 달리 탈인산화 효소(PP1/2A, PP2B)의 활성을 억제하면 GluR1-Ser831과 Ser845의 인산화는 모두 증가되었으나, PP1/2A의 활성을 억제시킨 경우에는 코카인에 의하여 증가된 GluR1-Ser845 인산화가 더욱 더 증가하였다. 이와 같은 결과는 반복적으로 투여한 코카인이 D2 도파민 수용체와 NMDA를 포함하는 metabotropic 글루타메이트 수용체와 상호작용을 통해 세포 내 신호전달계를 유도하게 되고, 이들의 상호작용에 의하여 활성화된 transducer들에 의하여 GluR1-Ser831과 Ser845의 인산화가 조절이 되는 것으로 설명할 수 있다.

Abstract ▼ AI-Helper

Putative mechanisms underlying repeated cocaine-regulated GluR1 α- amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor phosphorylation on serine residues at 831 and 845 were investigated in the rat dorsal striatum. The results demonstrate that repeated injections of cocaine (20 mg/kg,...

Putative mechanisms underlying repeated cocaine-regulated GluR1 α- amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor phosphorylation on serine residues at 831 and 845 were investigated in the rat dorsal striatum. The results demonstrate that repeated injections of cocaine (20 mg/kg, i.p.) once daily for 7 consecutive days upregulate GluR1 phosphorylation on serine 831 and serine 845 in striatal gamma amino butyric acid (GABA) ergic neurons. Stimulation of D2 receptors and group III mGluRs by repeated cocaine downregulates GluR1 phosphorylation by inhibiting dopamine and glutamate releases. Stimulation of group I mGluRs by repeated cocaine activates protein kinases through NMDA or Ca^(2+) channel-dependent Ca^(2+) influx. Phosphorylation of GluR1 on the serine residues by the protein kinase activity is further regulated by the activation of protein phosphatases. These findings suggest that GluR1 AMPA receptor phosphorylation on serine 831 and serine 845 by repeated injections of cocaine is finely regulated by the interactions of dopamine and glutamate receptor-coupled intracellular signaling cascades in the dorsal striatum.

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