목적: 본 연구는 각 채혈시점 별로 클로피도그렐 복용 후 혈소판 억제 상태를 나타낼 때 주로 사용되는 3가지 평가지표와 혈소판 응집억제반응-시간 곡선하면적 (area under the effect curve, AUEC)과의 상관관계를 살펴보아 클로피도그렐 복용 후 전반적인 혈소판 응집상태를 예측하기 위한 최적의 평가지표 및 채혈시간을 알아보고자 한다. 배경: 클로피도그렐은 강력한 항혈소판 제제로서 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 그리고 관상동맥질환의 치료 및 스텐트 혈전 예방에 널리 사용되고 있다. 하지만 클로피도그렐의 혈소판 억제 효과는 개인마다 차이가 있는 것으로 알려져 있으며 상용량을 복용 받은 4 ~ 30%의 환자에서 적절한 혈소판 응집효과를 얻지 못하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 클로피도그렐의 약물 효과를 대변하는 평가지표 및 판정을 위한 채혈 시간은 임상시험마다 표준화되어 있지 않고 경험에 기초하였다. 약물의 전체 노출 정도를 대변하는 약물농도-시간하곡선 (...
목적: 본 연구는 각 채혈시점 별로 클로피도그렐 복용 후 혈소판 억제 상태를 나타낼 때 주로 사용되는 3가지 평가지표와 혈소판 응집억제반응-시간 곡선하면적 (area under the effect curve, AUEC)과의 상관관계를 살펴보아 클로피도그렐 복용 후 전반적인 혈소판 응집상태를 예측하기 위한 최적의 평가지표 및 채혈시간을 알아보고자 한다. 배경: 클로피도그렐은 강력한 항혈소판 제제로서 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 그리고 관상동맥질환의 치료 및 스텐트 혈전 예방에 널리 사용되고 있다. 하지만 클로피도그렐의 혈소판 억제 효과는 개인마다 차이가 있는 것으로 알려져 있으며 상용량을 복용 받은 4 ~ 30%의 환자에서 적절한 혈소판 응집효과를 얻지 못하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 클로피도그렐의 약물 효과를 대변하는 평가지표 및 판정을 위한 채혈 시간은 임상시험마다 표준화되어 있지 않고 경험에 기초하였다. 약물의 전체 노출 정도를 대변하는 약물농도-시간하곡선 (area under the curve, AUC)와 마찬가지로 클로피도그렐의 복용 후의 전체 혈소판 응집억제상태 또한 AUEC로 표현할 수 있으며 전반적인 혈소판 억제 상태를 평가하는 중간 지표가 될 수 있다. AUC를 예측하는 최소의 채혈시간을 찾는limited sampling strategy를 AUEC에 적용해 볼 수 있다. 방법: 본 연구는 43명의 건강한 피험자에게300mg 부하 용량 후 5일간 75 mg을 투여 받은 제 1상 임상시험의 결과를 재분석하였다. 24시간 일중변화를 관찰할 수 있었던 300mg 투여기 (제1일) 및 유지용량투여기 (제6일) 동안 5 μmol/L ADP에 대한 혈소판 응집반응을 혈소판 응집측정기로 측정하였다. AUEC는 비구획화 분석으로 계산하였다. 각 채혈 시간대별 세가지 평가지표 - 최대혈소판 응집반응 (MPA), 최대 혈소판 응집반응의 기저치 대비 절대차 (ΔMPA), 그리고 최대 혈소판 응집반응의 기저치 대비 상대차 (IPA) - 는 AUEC를 예측하는 선형 회귀모형을 구하여 상관관계를 분석하였다. 각 모형은 leave-one-out 교차타당법을 이용하여 평균상대예측오차 (MPE)와 제곱근 평균제곱상대오차 (RMSE)를 구하여 타당도를 평가하였다. 결과: 유지용량 투여기간 동안의AUEC (1436.8 ± 225.9 %·h)는 300mg 투여기간(1247.9 ± 233.0 %·h)에 비해 상대적으로 컸으며 (p < 0.001) 두 지표간에는 의미 있는 상관관계가 관찰되었다 (r = 0.78, p < 0.001). 약물 투여 12시간 후에 측정한 MPA (각각 MPA_(12) 및 MPA_(132))는 AUEC (AUEC_(0-24) 및 AUEC_(120-144))와 가장 높은 상관관계를 보였다 (R² = 0.76 및 0.77). MPE 및 RMSE로 검증하였을 때에도 약물 투여 12시간 후에 측정한 MPA (각각 MPA_(12) 및 MPA_(132))가 가장 치우침이 적었고 정밀도가 컸다. 결론: 결론적으로 본 연구에서는 약물 투여 12시간 후 측정된 MPA 가 클로피도그렐 복용 후의 혈소판 응집억제 상태를 가장 잘 예측하였다. AUEC를 이용한 혈소판 응집반응 측정 시기 및 평가지표 최적화 방법은 클로피도그렐 복용 후의 형소판 응집억제상태 평가의 표준화에 도움을 줄 것으로 기대된다.
목적: 본 연구는 각 채혈시점 별로 클로피도그렐 복용 후 혈소판 억제 상태를 나타낼 때 주로 사용되는 3가지 평가지표와 혈소판 응집억제반응-시간 곡선하면적 (area under the effect curve, AUEC)과의 상관관계를 살펴보아 클로피도그렐 복용 후 전반적인 혈소판 응집상태를 예측하기 위한 최적의 평가지표 및 채혈시간을 알아보고자 한다. 배경: 클로피도그렐은 강력한 항혈소판 제제로서 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 그리고 관상동맥질환의 치료 및 스텐트 혈전 예방에 널리 사용되고 있다. 하지만 클로피도그렐의 혈소판 억제 효과는 개인마다 차이가 있는 것으로 알려져 있으며 상용량을 복용 받은 4 ~ 30%의 환자에서 적절한 혈소판 응집효과를 얻지 못하는 것으로 보고되고 있다. 또한, 클로피도그렐의 약물 효과를 대변하는 평가지표 및 판정을 위한 채혈 시간은 임상시험마다 표준화되어 있지 않고 경험에 기초하였다. 약물의 전체 노출 정도를 대변하는 약물농도-시간하곡선 (area under the curve, AUC)와 마찬가지로 클로피도그렐의 복용 후의 전체 혈소판 응집억제상태 또한 AUEC로 표현할 수 있으며 전반적인 혈소판 억제 상태를 평가하는 중간 지표가 될 수 있다. AUC를 예측하는 최소의 채혈시간을 찾는limited sampling strategy를 AUEC에 적용해 볼 수 있다. 방법: 본 연구는 43명의 건강한 피험자에게300mg 부하 용량 후 5일간 75 mg을 투여 받은 제 1상 임상시험의 결과를 재분석하였다. 24시간 일중변화를 관찰할 수 있었던 300mg 투여기 (제1일) 및 유지용량투여기 (제6일) 동안 5 μmol/L ADP에 대한 혈소판 응집반응을 혈소판 응집측정기로 측정하였다. AUEC는 비구획화 분석으로 계산하였다. 각 채혈 시간대별 세가지 평가지표 - 최대혈소판 응집반응 (MPA), 최대 혈소판 응집반응의 기저치 대비 절대차 (ΔMPA), 그리고 최대 혈소판 응집반응의 기저치 대비 상대차 (IPA) - 는 AUEC를 예측하는 선형 회귀모형을 구하여 상관관계를 분석하였다. 각 모형은 leave-one-out 교차타당법을 이용하여 평균상대예측오차 (MPE)와 제곱근 평균제곱상대오차 (RMSE)를 구하여 타당도를 평가하였다. 결과: 유지용량 투여기간 동안의AUEC (1436.8 ± 225.9 %·h)는 300mg 투여기간(1247.9 ± 233.0 %·h)에 비해 상대적으로 컸으며 (p < 0.001) 두 지표간에는 의미 있는 상관관계가 관찰되었다 (r = 0.78, p < 0.001). 약물 투여 12시간 후에 측정한 MPA (각각 MPA_(12) 및 MPA_(132))는 AUEC (AUEC_(0-24) 및 AUEC_(120-144))와 가장 높은 상관관계를 보였다 (R² = 0.76 및 0.77). MPE 및 RMSE로 검증하였을 때에도 약물 투여 12시간 후에 측정한 MPA (각각 MPA_(12) 및 MPA_(132))가 가장 치우침이 적었고 정밀도가 컸다. 결론: 결론적으로 본 연구에서는 약물 투여 12시간 후 측정된 MPA 가 클로피도그렐 복용 후의 혈소판 응집억제 상태를 가장 잘 예측하였다. AUEC를 이용한 혈소판 응집반응 측정 시기 및 평가지표 최적화 방법은 클로피도그렐 복용 후의 형소판 응집억제상태 평가의 표준화에 도움을 줄 것으로 기대된다.
Objectives: The purpose of this study was to evaluate various measures at each sampling time for defining clopidogrel response variability, and select optimal measure and sampling time for the assessment of platelet response to clopidogrel. Background: Clopidogrel, a potent antiplatelet agent, is us...
Objectives: The purpose of this study was to evaluate various measures at each sampling time for defining clopidogrel response variability, and select optimal measure and sampling time for the assessment of platelet response to clopidogrel. Background: Clopidogrel, a potent antiplatelet agent, is used widely in the prevention and treatment of atherothrombotic diseases. There is interindividual variability in the platelet response to clopidogrel. Also, the standardized measure and sampling time to assess platelet response to clopidogrel are not established. In pharmacokinetics, Area under the curve (AUC) is best indicator of total drug exposure. We suggest platelet aggregation-inhibition-time curve (area under the effect curve, AUEC) over a dosing interval can be an indicator of overall platelet aggregation-inhibition status with clopidogrel. Methods: Forty-three subjects received clopidogrel as a single 300-mg oral loading dose followed by 75 mg once daily for the following 5 days. The platelet aggregation responses to 5 μmol/L adenosine diphosphate were serially measured by light transmittance aggregometry during 300-mg-dosing period (day 1) and maintenance-dosing period (day 6). AUEC was calculated by noncompartmental analysis. Correlations between AUEC and three measures - maximal platelet aggregation (MPA), absolute change in aggregation (△MPA), and relative change in aggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) - at each time point, were evaluated by simple linear regression. Predictive performance of these models was validated by the leave-one-out cross-validation using mean relative prediction error (bias), and root mean squared relative error (precision). The optimal measure and sampling time were determined with acceptable correlation coefficients (R²), bias and precision. Results: AUEC was significantly higher in the maintenance-dosing period (1436.8 ± 225.9 %·h) than in 300- mg-dosing period (1247.9 ± 233.0 %·h, p < 0.001), and the AUEC values between two periods were significantly correlated (r = 0.78, p < 0.001). MPAs at 12 h post-dosing (MPA_(12) and MPA_(132)) were the optimal time measure to predict AUECs (AUEC_(0-24) and AUEC_(120-144)); highest regression coefficients (R² = 0.76 and 0.77, respectively), lowest bias (0.96 and 0.74 %, respectively) and highest precision (9.87 and 8.23 %, respectively). Conclusions: In this study, MPA at 12 h post-dosing would be the optimal method to measure clopidogrel-induced platelet inhibition. This validated algorithm for the prediction of AUEC provides an effective approach for the standardization of method to assess platelet response to clopidogrel.
Objectives: The purpose of this study was to evaluate various measures at each sampling time for defining clopidogrel response variability, and select optimal measure and sampling time for the assessment of platelet response to clopidogrel. Background: Clopidogrel, a potent antiplatelet agent, is used widely in the prevention and treatment of atherothrombotic diseases. There is interindividual variability in the platelet response to clopidogrel. Also, the standardized measure and sampling time to assess platelet response to clopidogrel are not established. In pharmacokinetics, Area under the curve (AUC) is best indicator of total drug exposure. We suggest platelet aggregation-inhibition-time curve (area under the effect curve, AUEC) over a dosing interval can be an indicator of overall platelet aggregation-inhibition status with clopidogrel. Methods: Forty-three subjects received clopidogrel as a single 300-mg oral loading dose followed by 75 mg once daily for the following 5 days. The platelet aggregation responses to 5 μmol/L adenosine diphosphate were serially measured by light transmittance aggregometry during 300-mg-dosing period (day 1) and maintenance-dosing period (day 6). AUEC was calculated by noncompartmental analysis. Correlations between AUEC and three measures - maximal platelet aggregation (MPA), absolute change in aggregation (△MPA), and relative change in aggregation (inhibition of platelet aggregation, IPA) - at each time point, were evaluated by simple linear regression. Predictive performance of these models was validated by the leave-one-out cross-validation using mean relative prediction error (bias), and root mean squared relative error (precision). The optimal measure and sampling time were determined with acceptable correlation coefficients (R²), bias and precision. Results: AUEC was significantly higher in the maintenance-dosing period (1436.8 ± 225.9 %·h) than in 300- mg-dosing period (1247.9 ± 233.0 %·h, p < 0.001), and the AUEC values between two periods were significantly correlated (r = 0.78, p < 0.001). MPAs at 12 h post-dosing (MPA_(12) and MPA_(132)) were the optimal time measure to predict AUECs (AUEC_(0-24) and AUEC_(120-144)); highest regression coefficients (R² = 0.76 and 0.77, respectively), lowest bias (0.96 and 0.74 %, respectively) and highest precision (9.87 and 8.23 %, respectively). Conclusions: In this study, MPA at 12 h post-dosing would be the optimal method to measure clopidogrel-induced platelet inhibition. This validated algorithm for the prediction of AUEC provides an effective approach for the standardization of method to assess platelet response to clopidogrel.
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