[학위논문]다양한 마우스 통증 모델을 이용한 중추신경계 통증 조절과정 연구 : 척수상부에서 오피오이드 및 비오피오이드 의존적 전통기전의 분자생물학적 행동약리학적 규명 Supraspinal modulating mechanisms in noceception : molecular and behavioral approach to opioid and non-opioid dependent analgesia in various mouse pain models원문보기
본 연구에서는 중추신경계 통증 조절 과정의 규명을 위하여, 다양한 통증모델에서 오피오이드 및 비오피오이드 의존적 동통 억제계가 활성화 되는 과정에 대하여 연구하였다. 스트레스로 인한 동통 억제계의 활성화 기전, 그리고 다양한 진통물질에 대한 통증 행동반응의 변화, 그리고 관련된 척수상부 여러 부위의 세포내 신호전달물질에 대한 분자생물학적, 행동약리학적 실험 결과는 다음과 같다. 1. 본 연구에서는 다양한 통증 모델에서 신체구금 스트레스로 인해 유발되는 진통작용의 양상을 규명하였다. 통증모델로 이용한 것으로는 ...
본 연구에서는 중추신경계 통증 조절 과정의 규명을 위하여, 다양한 통증모델에서 오피오이드 및 비오피오이드 의존적 동통 억제계가 활성화 되는 과정에 대하여 연구하였다. 스트레스로 인한 동통 억제계의 활성화 기전, 그리고 다양한 진통물질에 대한 통증 행동반응의 변화, 그리고 관련된 척수상부 여러 부위의 세포내 신호전달물질에 대한 분자생물학적, 행동약리학적 실험 결과는 다음과 같다. 1. 본 연구에서는 다양한 통증 모델에서 신체구금 스트레스로 인해 유발되는 진통작용의 양상을 규명하였다. 통증모델로 이용한 것으로는 포르말린 피하 주사로 인한 통증반응, 그리고 척수강내 진통유발물질 (substance P, glutamate, 그리고 염증성 싸이토카인 (TNF-α, IL-1β, 그리고 IFN-γ) 투여의 인한 통증 반응을 이용하여 테스트하였다. 포르말린 테스트에서, 1 회성 및 5 회 반복성 스트레스 모두 포르말린 유발급성 반응기에는 영향이 없었으나 염증성 만성 통증반응에 진통효과를 유발하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 같은 진통효과는 척수강내 substance P 투여로 인한 통증반응에서도 비슷한 양상을 보였으나 glutamate 로 인한 통증반응에는 영향이 없었다. 염증성 싸이토카인을 척수강내로 투여하여 유발시킨 통증 반응에 대해서는 TNF-α 와IL-1β로 인한 통증반응에서 1 회성 스트레스로 인한 진통작용이 5회 반복된 스트레스에서는 관찰되지 않았으며, IFN-γ로 인한 통증반응에는 스트레스로 인한 진통작용이 관찰되지 않았다. 이결과는 1 회성 및 반복성 신체구금 스트레스가 척수상부 내인성 동통억제계를 각기 다른 기전으로 활성화 시키며, 또한 통증 자극별로 각기 다른 조절기 전을 가지는 것을 의미한다. 2. 본 실험은 스트레스로 인한 진통기전을 오피오이드성 또는 비오피오이드성 진통물질과의 교차내성을 검증함으로서 규명하고자 하였다. 신체구금 스트레스로 인한 진통효과는 7회 이상 반복적인 스트레스에서 감소하는 경향을 보이며, 따라서 7회 이상 반복적인 스트레스를 가하는 것을 기준으로 실험이 진행되었다. 연구 결과, 베타 엔도르핀과 세로토닌에 의한 진통효과는 1회성 신체구금 스트레스로 인하여 현저하게 감소하는 것이 관찰되었다. 그러나, 모르핀이나 카나비노이드수용체 효현제인 WIN55,212-2에 의한 진통효과에는 별다는 영향이 없었다. 분자생물학적 실험에서 1회성 및 7회 반복적 스트레스를 가했을 경우 스트레스 자체의 인하여 시상하부의 베타엔도르핀과 전구체 유전자인 proopiomelanocortin이 증가되었으며, 이로 인하여 스트레스가 가해진 마우스에서는 통증자극으로 인한 베타엔도르핀의 반응이 감소하는 것을 확인 하였다. 한편, 중뇌수도 부위 회백질 (periaqueductal gray)의 카나비노이드 및 오피오이드 수용체를 관찰한 결과 1회 및 반복성 신체구금 스트레스에 의한 수용체 발현양의 변화는 보이지 않는 것으로 관찰되었다. 이같은 결과는 신체구금 스트레스로 인한 진통작용이 내 인성 베타 엔도르핀 및 세로토닌계의 활성 증가로 인하여 유발되며, 반복적인 스트레스시 이들 시스템의 변화가 스트레스로 인한 진통작용의 내성 발생에 중요한 작용을 할 것임을 시사한다. 3. 본 연구에서는, 전신적 염증반응을 유발하는 lipopolysacchahde (LPS) 에 의하여 유발된 통증 과민상태에서, 아세트아미노펜의 진통효과를 다양한 통증모델을 이용하여 검증해 보았다. 통증모델로 이용된 것은 대표적 염증성 통증모델인 포르말린 통증 모델과 substance P또는 glutamate를 척수강내로 투여하여 통증반응을 관찰하는 모델을 이용하였다. LPS 투여로 인한 통증과민상태는 포르말린 통증모델 및 척수강내 통증전달물질 투여로 인한 반응 모두에서 관찰되었으나, 특징적으로 포르말린 반응에서는 염증성 반응단계인 2차 통증반응 구간 에서만 관찰되었다. 아세트아미노펜의 진통효과는 포르말린 염증성 반응단계 및 substance P 척수강내 투여로 인한 통증반응에 대하여 현저하게 나타났으나, 척수강내 glutamate 투여로 인한 통증반응에는 큰 영향을 미치지 않았다. 또한, 모든 통증 테스트에서, LPS로 인한 통증과민상태는 아세트아미노펜의 진통효과에 큰 영향을 미치지는 않는 것으로 확인되었다. 한편, 통증과민 상태에서의 아세트아미노펜의 진통효과는 척수상부로 투여하였을 때에 관찰되었으나, 척수로 투여할 경우는 관찰할 수 없었다. 이 결과는 아세트아미노펜의 진통효과 및 항 통증과민 효과가 척수상부의 기전에 의하여 유발되 며, 통증자극의 양상에 따라 각기 다르게 나타난다는 것을 의미한다. 4. 고려인삼의 주요성분인 진세노사이드 (ginsenosides)는 신경보호 및 진통효과가 있다고 알려져 왔으나, 염증성 싸이토카인 (TNF-α, IL-1β 그리고 IFN-γ)에 의한 통증반응에 대한 효과는 규명되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 다양한 진세노사이드의 진통효과를 염증성 싸이토카인을 척수강내로 투여한 모델을 이용하여 규명해 보았다. 실험 결과, 진세노 사이드 R_(bl), R_(b2), R_(c), R_(d), R_(e), R_(f)그리고 R_(gl)가 척수강내로 투여한 TNF-α, IL-1β 그리고 IFN-γ 에 의한 통증반응을 현저하게 감소시킴을 관찰할 수 있었
본 연구에서는 중추신경계 통증 조절 과정의 규명을 위하여, 다양한 통증모델에서 오피오이드 및 비오피오이드 의존적 동통 억제계가 활성화 되는 과정에 대하여 연구하였다. 스트레스로 인한 동통 억제계의 활성화 기전, 그리고 다양한 진통물질에 대한 통증 행동반응의 변화, 그리고 관련된 척수상부 여러 부위의 세포내 신호전달물질에 대한 분자생물학적, 행동약리학적 실험 결과는 다음과 같다. 1. 본 연구에서는 다양한 통증 모델에서 신체구금 스트레스로 인해 유발되는 진통작용의 양상을 규명하였다. 통증모델로 이용한 것으로는 포르말린 피하 주사로 인한 통증반응, 그리고 척수강내 진통유발물질 (substance P, glutamate, 그리고 염증성 싸이토카인 (TNF-α, IL-1β, 그리고 IFN-γ) 투여의 인한 통증 반응을 이용하여 테스트하였다. 포르말린 테스트에서, 1 회성 및 5 회 반복성 스트레스 모두 포르말린 유발급성 반응기에는 영향이 없었으나 염증성 만성 통증반응에 진통효과를 유발하는 것을 관찰할 수 있었다. 이 같은 진통효과는 척수강내 substance P 투여로 인한 통증반응에서도 비슷한 양상을 보였으나 glutamate 로 인한 통증반응에는 영향이 없었다. 염증성 싸이토카인을 척수강내로 투여하여 유발시킨 통증 반응에 대해서는 TNF-α 와IL-1β로 인한 통증반응에서 1 회성 스트레스로 인한 진통작용이 5회 반복된 스트레스에서는 관찰되지 않았으며, IFN-γ로 인한 통증반응에는 스트레스로 인한 진통작용이 관찰되지 않았다. 이결과는 1 회성 및 반복성 신체구금 스트레스가 척수상부 내인성 동통억제계를 각기 다른 기전으로 활성화 시키며, 또한 통증 자극별로 각기 다른 조절기 전을 가지는 것을 의미한다. 2. 본 실험은 스트레스로 인한 진통기전을 오피오이드성 또는 비오피오이드성 진통물질과의 교차내성을 검증함으로서 규명하고자 하였다. 신체구금 스트레스로 인한 진통효과는 7회 이상 반복적인 스트레스에서 감소하는 경향을 보이며, 따라서 7회 이상 반복적인 스트레스를 가하는 것을 기준으로 실험이 진행되었다. 연구 결과, 베타 엔도르핀과 세로토닌에 의한 진통효과는 1회성 신체구금 스트레스로 인하여 현저하게 감소하는 것이 관찰되었다. 그러나, 모르핀이나 카나비노이드 수용체 효현제인 WIN55,212-2에 의한 진통효과에는 별다는 영향이 없었다. 분자생물학적 실험에서 1회성 및 7회 반복적 스트레스를 가했을 경우 스트레스 자체의 인하여 시상하부의 베타엔도르핀과 전구체 유전자인 proopiomelanocortin이 증가되었으며, 이로 인하여 스트레스가 가해진 마우스에서는 통증자극으로 인한 베타엔도르핀의 반응이 감소하는 것을 확인 하였다. 한편, 중뇌수도 부위 회백질 (periaqueductal gray)의 카나비노이드 및 오피오이드 수용체를 관찰한 결과 1회 및 반복성 신체구금 스트레스에 의한 수용체 발현양의 변화는 보이지 않는 것으로 관찰되었다. 이같은 결과는 신체구금 스트레스로 인한 진통작용이 내 인성 베타 엔도르핀 및 세로토닌계의 활성 증가로 인하여 유발되며, 반복적인 스트레스시 이들 시스템의 변화가 스트레스로 인한 진통작용의 내성 발생에 중요한 작용을 할 것임을 시사한다. 3. 본 연구에서는, 전신적 염증반응을 유발하는 lipopolysacchahde (LPS) 에 의하여 유발된 통증 과민상태에서, 아세트아미노펜의 진통효과를 다양한 통증모델을 이용하여 검증해 보았다. 통증모델로 이용된 것은 대표적 염증성 통증모델인 포르말린 통증 모델과 substance P또는 glutamate를 척수강내로 투여하여 통증반응을 관찰하는 모델을 이용하였다. LPS 투여로 인한 통증과민상태는 포르말린 통증모델 및 척수강내 통증전달물질 투여로 인한 반응 모두에서 관찰되었으나, 특징적으로 포르말린 반응에서는 염증성 반응단계인 2차 통증반응 구간 에서만 관찰되었다. 아세트아미노펜의 진통효과는 포르말린 염증성 반응단계 및 substance P 척수강내 투여로 인한 통증반응에 대하여 현저하게 나타났으나, 척수강내 glutamate 투여로 인한 통증반응에는 큰 영향을 미치지 않았다. 또한, 모든 통증 테스트에서, LPS로 인한 통증과민상태는 아세트아미노펜의 진통효과에 큰 영향을 미치지는 않는 것으로 확인되었다. 한편, 통증과민 상태에서의 아세트아미노펜의 진통효과는 척수상부로 투여하였을 때에 관찰되었으나, 척수로 투여할 경우는 관찰할 수 없었다. 이 결과는 아세트아미노펜의 진통효과 및 항 통증과민 효과가 척수상부의 기전에 의하여 유발되 며, 통증자극의 양상에 따라 각기 다르게 나타난다는 것을 의미한다. 4. 고려인삼의 주요성분인 진세노사이드 (ginsenosides)는 신경보호 및 진통효과가 있다고 알려져 왔으나, 염증성 싸이토카인 (TNF-α, IL-1β 그리고 IFN-γ)에 의한 통증반응에 대한 효과는 규명되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 다양한 진세노사이드의 진통효과를 염증성 싸이토카인을 척수강내로 투여한 모델을 이용하여 규명해 보았다. 실험 결과, 진세노 사이드 R_(bl), R_(b2), R_(c), R_(d), R_(e), R_(f)그리고 R_(gl)가 척수강내로 투여한 TNF-α, IL-1β 그리고 IFN-γ 에 의한 통증반응을 현저하게 감소시킴을 관찰할 수 있었
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