모낭은 생장기(anagen), 퇴행기(catagen), 휴지기(telogen)의 성장주기를 갖고 있다. 이러한 모발성장은 모낭 돌출부(bulge)에 위치한 휴지상태 줄기세포의 자연적인 활성화에 의해 생장기로 진행되어 일어난다. 세포주기 측면에서 보면 G1주기에서 S주기로 이행하는데 필요한 ...
모낭은 생장기(anagen), 퇴행기(catagen), 휴지기(telogen)의 성장주기를 갖고 있다. 이러한 모발성장은 모낭 돌출부(bulge)에 위치한 휴지상태 줄기세포의 자연적인 활성화에 의해 생장기로 진행되어 일어난다. 세포주기 측면에서 보면 G1주기에서 S주기로 이행하는데 필요한 cyclin dependent kinase 4(CDK4)는 모낭의 휴지기에서는 nuclear factor of activated T cells c1(NFATc1)에 의해 전사가 억제되어 있다가, 자연적이거나 심지어는 NFATc1 억제제에 의해 모발성장의 활성화가 일어나면 NFATc1의 발현은 감소하게 되어 CDK4의 억제가 풀려서 모낭세포의 증식을 유도한다. 원형탈모증은 모구주위(peribulbar area)와 모구내(intrabulbar area)로 T 세포가 침윤하는 Th1 세포중심의 자가면역질환으로 축소화된 휴지기 모낭이 증가하여 경계가 명확한 원형 또는 타원형의 탈모반이 발생한다. 최근에 원형탈모증의 발생에 Th1 세포 외에도 Th17 세포가 관련된다는 추측이 있어왔으며 cyclosporine이나 FK506 같은 NFAT 억제제가 Th1 세포 및 Th17 세포 관련 물질의 발현을 억제할 뿐만 아니라, 생리적, 병적 상황에서 모발성장을 유도할 수 있다는 보고가 있었다. 이에 본 연구에서는 원형탈모증의 병리조직학적 등급에 따른 cyclosporine 국소 도포치료의 임상적 치료효과를 살펴보고 이를 침윤된 T 림프구에 대한 CD4, CD8 면역조직화학 염색결과와 CCR6, CCL20 이중면역형광 염색결과와 비교해보았다. 또한, 원형탈모증 환자의 두피로부터 분리한 모낭으로 기관배양을 시행하면서 서로 다른 농도의 cyclosporine(200, 500, 1000, 2000nmol)을 첨가하여 모낭 성장에 미치는 영향을 NFAFc1 및 CDK4의 발현을 통해 관찰하였다. 병리조직학적 중등도가 심할수록 cyclosporine 국소도포치료의 효과는 감소하고, CD4와 CD8 및 CCR6와 CCL20의 발현 정도가 증가하는 것을 관찰할 수 있었고, 특히 CCR6를 발현하는 Th17 세포는 모구내 모기질(hair matrix)과 모구주위 진피 및 모낭 돌출부에 침윤하는 소견이 관찰되었다. 또한 모낭 기관배양에서 첫째, 모낭 기관배양은 조직형태상 약 10일까지 괴사없이 생존하는 것이 관찰되었다. 둘째, NFATc1은 대조군에서 모낭 돌출부 줄기세포부위에서 발현이 잘 되었으며 cyclosporine의 농도가 증가할수록 감소하는 경향을 보였다. 셋째, CDK4는 모낭 돌출부에서 외모근초(outer root sheath)를 따라 모기질 부위까지 발현되었으며 cyclosporine의 농도가 증가할수록 더 잘 발현되는 경향을 보였다. 요약하면, 위의 결과들은 원형탈모증의 병태생리에 Th17 세포도 일부 관여할 수 있음을 암시한다. 또한 cyclosporine은 NFATc1의 억제를 통해 모낭 돌출부 줄기세포내 CDK4의 발현을 촉진하여 줄기세포 활성화를 유도하며 이는 원형탈모증 병변내의 증가된 축소화된 휴지기 모발이 이른 생장기로 진행함으로써 정상적인 모발 성장이 이루어지는 것을 뜻한다. 즉, cyclosporine은 면역조절물질(immunomodulator)뿐만 아니라 세포주기 조절물질(cell cycle regulator)의 기능을 함께 수행할 수 있는 원형탈모증의 유망한 치료 방법으로 생각한다.
모낭은 생장기(anagen), 퇴행기(catagen), 휴지기(telogen)의 성장주기를 갖고 있다. 이러한 모발성장은 모낭 돌출부(bulge)에 위치한 휴지상태 줄기세포의 자연적인 활성화에 의해 생장기로 진행되어 일어난다. 세포주기 측면에서 보면 G1주기에서 S주기로 이행하는데 필요한 cyclin dependent kinase 4(CDK4)는 모낭의 휴지기에서는 nuclear factor of activated T cells c1(NFATc1)에 의해 전사가 억제되어 있다가, 자연적이거나 심지어는 NFATc1 억제제에 의해 모발성장의 활성화가 일어나면 NFATc1의 발현은 감소하게 되어 CDK4의 억제가 풀려서 모낭세포의 증식을 유도한다. 원형탈모증은 모구주위(peribulbar area)와 모구내(intrabulbar area)로 T 세포가 침윤하는 Th1 세포중심의 자가면역질환으로 축소화된 휴지기 모낭이 증가하여 경계가 명확한 원형 또는 타원형의 탈모반이 발생한다. 최근에 원형탈모증의 발생에 Th1 세포 외에도 Th17 세포가 관련된다는 추측이 있어왔으며 cyclosporine이나 FK506 같은 NFAT 억제제가 Th1 세포 및 Th17 세포 관련 물질의 발현을 억제할 뿐만 아니라, 생리적, 병적 상황에서 모발성장을 유도할 수 있다는 보고가 있었다. 이에 본 연구에서는 원형탈모증의 병리조직학적 등급에 따른 cyclosporine 국소 도포치료의 임상적 치료효과를 살펴보고 이를 침윤된 T 림프구에 대한 CD4, CD8 면역조직화학 염색결과와 CCR6, CCL20 이중면역형광 염색결과와 비교해보았다. 또한, 원형탈모증 환자의 두피로부터 분리한 모낭으로 기관배양을 시행하면서 서로 다른 농도의 cyclosporine(200, 500, 1000, 2000nmol)을 첨가하여 모낭 성장에 미치는 영향을 NFAFc1 및 CDK4의 발현을 통해 관찰하였다. 병리조직학적 중등도가 심할수록 cyclosporine 국소도포치료의 효과는 감소하고, CD4와 CD8 및 CCR6와 CCL20의 발현 정도가 증가하는 것을 관찰할 수 있었고, 특히 CCR6를 발현하는 Th17 세포는 모구내 모기질(hair matrix)과 모구주위 진피 및 모낭 돌출부에 침윤하는 소견이 관찰되었다. 또한 모낭 기관배양에서 첫째, 모낭 기관배양은 조직형태상 약 10일까지 괴사없이 생존하는 것이 관찰되었다. 둘째, NFATc1은 대조군에서 모낭 돌출부 줄기세포부위에서 발현이 잘 되었으며 cyclosporine의 농도가 증가할수록 감소하는 경향을 보였다. 셋째, CDK4는 모낭 돌출부에서 외모근초(outer root sheath)를 따라 모기질 부위까지 발현되었으며 cyclosporine의 농도가 증가할수록 더 잘 발현되는 경향을 보였다. 요약하면, 위의 결과들은 원형탈모증의 병태생리에 Th17 세포도 일부 관여할 수 있음을 암시한다. 또한 cyclosporine은 NFATc1의 억제를 통해 모낭 돌출부 줄기세포내 CDK4의 발현을 촉진하여 줄기세포 활성화를 유도하며 이는 원형탈모증 병변내의 증가된 축소화된 휴지기 모발이 이른 생장기로 진행함으로써 정상적인 모발 성장이 이루어지는 것을 뜻한다. 즉, cyclosporine은 면역조절물질(immunomodulator)뿐만 아니라 세포주기 조절물질(cell cycle regulator)의 기능을 함께 수행할 수 있는 원형탈모증의 유망한 치료 방법으로 생각한다.
The hair follicles grow in a cyclic pattern passing through anagen, catagen, and telogen. This hair growth is spontaneously activated from the quiescent bulge stem cells. G1/S phase specific CDK4 is repressed by NFATc1 at transcriptional level in resting state(telogen phase), but upon the spontaneou...
The hair follicles grow in a cyclic pattern passing through anagen, catagen, and telogen. This hair growth is spontaneously activated from the quiescent bulge stem cells. G1/S phase specific CDK4 is repressed by NFATc1 at transcriptional level in resting state(telogen phase), but upon the spontaneous activation of hair growth or its activation induced by NFATc1 inhibitors, NFATc1 expression is downregulated, relieving CDK4 suppression and activating proliferation. Alopecia areata(AA) is an autoimmune disease in which T lymphocytes infiltrate in peribulbar and intrabulbar patterns, so that the round or oval shaped sparse hairy or hairless patches are developed as the miniaturized telogen hair follicles increase. Recently, assumptions are made about association of Th17 cells to the occurrence of AA besides the Th1 cells and NFAT inhibitors such as cyclosporine or FK506 not only suppress the expression of Th1 and Th17 related substances, but induce hair growth in physiologic and pathologic conditions. Thus, in this study, the clinical effectiveness of topical treatment of cyclosporine by histopathological grade of AA was investigated and the grade was compared with the results of CD4/CD8 immunohistochemistry and CCD6/CCL20 double immunofluorescence on the infiltrating T lymphocytes. Additionally, human hair follicles were separated from the scalp of AA patients and cultured, the effects of different concentration of cyclosporine(200, 500, 1000, 2000mmol) on the growth of cultured hair follicle were examined through the expression of NFATc1 and CDK4. The topical treatment of cyclosporine showed worse effectiveness, and the expression of CD4/CD8 and CCR6/CCL20 increased as the histopathological severity increased, and especially, the Th17 cell expressing CCR6 is observed in the hair matrix, peribulbar dermis and bulge stem cell area. In the hair follicle organ culture, first, the hair follicles well survived upto about 10 days with no necrosis. Second, NFATc1 was expressed in considerable amount at presumably bulge stem cell area in the cyclosporine-free culture, and downregulated with increasing concentration of cyclosporine. Third, CDK4 expression was upregulated along the bulge stem cells, the outer root sheath and hair bulb matrix cells as the concentration of cyclosporine increased To summarize, theses findings indicate that Th17 cells in addition to Th1 cells may play a role in the pathophysiology of AA. Also, cyclosporine induces CDK4 expression by the NFATc1 suppression, which relieve the repressed CDK4 as a precocious activation from quiescence in the bulge of hair follicle. In conclusion, cyclosporine is one of the promising candidates for therapeutic agent to treat AA through immunomodulator as well as hair cycle regulator.
The hair follicles grow in a cyclic pattern passing through anagen, catagen, and telogen. This hair growth is spontaneously activated from the quiescent bulge stem cells. G1/S phase specific CDK4 is repressed by NFATc1 at transcriptional level in resting state(telogen phase), but upon the spontaneous activation of hair growth or its activation induced by NFATc1 inhibitors, NFATc1 expression is downregulated, relieving CDK4 suppression and activating proliferation. Alopecia areata(AA) is an autoimmune disease in which T lymphocytes infiltrate in peribulbar and intrabulbar patterns, so that the round or oval shaped sparse hairy or hairless patches are developed as the miniaturized telogen hair follicles increase. Recently, assumptions are made about association of Th17 cells to the occurrence of AA besides the Th1 cells and NFAT inhibitors such as cyclosporine or FK506 not only suppress the expression of Th1 and Th17 related substances, but induce hair growth in physiologic and pathologic conditions. Thus, in this study, the clinical effectiveness of topical treatment of cyclosporine by histopathological grade of AA was investigated and the grade was compared with the results of CD4/CD8 immunohistochemistry and CCD6/CCL20 double immunofluorescence on the infiltrating T lymphocytes. Additionally, human hair follicles were separated from the scalp of AA patients and cultured, the effects of different concentration of cyclosporine(200, 500, 1000, 2000mmol) on the growth of cultured hair follicle were examined through the expression of NFATc1 and CDK4. The topical treatment of cyclosporine showed worse effectiveness, and the expression of CD4/CD8 and CCR6/CCL20 increased as the histopathological severity increased, and especially, the Th17 cell expressing CCR6 is observed in the hair matrix, peribulbar dermis and bulge stem cell area. In the hair follicle organ culture, first, the hair follicles well survived upto about 10 days with no necrosis. Second, NFATc1 was expressed in considerable amount at presumably bulge stem cell area in the cyclosporine-free culture, and downregulated with increasing concentration of cyclosporine. Third, CDK4 expression was upregulated along the bulge stem cells, the outer root sheath and hair bulb matrix cells as the concentration of cyclosporine increased To summarize, theses findings indicate that Th17 cells in addition to Th1 cells may play a role in the pathophysiology of AA. Also, cyclosporine induces CDK4 expression by the NFATc1 suppression, which relieve the repressed CDK4 as a precocious activation from quiescence in the bulge of hair follicle. In conclusion, cyclosporine is one of the promising candidates for therapeutic agent to treat AA through immunomodulator as well as hair cycle regulator.
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