[학위논문]대뇌 선조체에서 코카인에 의해 인산화된 Bcl2에 대한 연구 Repeated cocaine administration increases B-cell Leukemia/Lymphoma 2 Phosphorylation in the Rat Dorsal Striatum원문보기
대뇌의 선조체(dorsal striatum)는 basal ganglia circuit의 일부로서 caudate nucleus 와 putamen으로 이루어져 있으며, 운동의 조절 및 약물 중독과 밀접하게 관련되어 있다. 중뇌의substantia nigra(SN)로부터 ...
대뇌의 선조체(dorsal striatum)는 basal ganglia circuit의 일부로서 caudate nucleus 와 putamen으로 이루어져 있으며, 운동의 조절 및 약물 중독과 밀접하게 관련되어 있다. 중뇌의substantia nigra(SN)로부터 도파민을 분비하는 뉴런의 말단과 대뇌 피질로부터 글루타메이트를 분비하는 뉴런의 말단이 선조체에서 억제성 GABA 뉴런과 시냅스를 형성한다. 선조체의 뉴런에는 도파민뿐만 아니라 글루타메이트에 반응하는 다양한 수용체들이 존재한다. 코카인은 도파민을 분비하는 시냅스전 뉴런의 도파민 통로(dopamine transpoter)에 결합하여 도파민의 재흡수를 방해함으로써 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 도파민 농도를 증가시켜 시냅스후 뉴런의 도파민의 약물적인 효과를 증가시킨다. 최근 연구에 의하면 반복된 코카인 투여는 선조체에서 도파민 수용체와 글루타메이트 수용체를 활성화시킴으로 중독과 관련된 다양한 행동 변화를 일으키고 소포체 스트레스 반응[endoplasmic reticulum (ER) stress response]에 관련된 단백질을 발현을 조절한다. Bcl2는 뉴런에서 소포체 스트레스와 관련된 단백질이나 PKC의 신호전달 반응에 의해 인산화 된다. 따라서 본 연구는 선조체에서 코카인의 반복 투여로 인한 도파민 수용체나 글루타메이트 수용체의 세포내 작용 메카니즘에 의한 Bcl2의 인산화와 보행성 행동변화(locomotor activity)를 약물학적으로 규명하였다. 코카인을 흰쥐의 복강 내로 7일 동안 투여한 결과 인산화된 Bcl2-S70 활성이 현저하게 증가하였다. Immunofluorescent staining의 결과 pBcl2-S70의 활성은striatal interneuron에서는 증가하였고, medium-sized neuron은 낮게 나타났으며, Bcl2는 전혀 반응이 나타나지 않았다. 또한 코카인에 의한 Bcl2-S70 인산화가 도파민 수용체와 관련이 있는지 알아보기 위해 도파민 수용체 D1, D2에 각각 선택적으로 억제하는 약물인 SCH23390, sulpiride, quinpirole을 코카인을 투여하기 5분 전에 각각 투여하였다. 그 결과 코카인에 의해 증가된 pBcl2-S70 활성이 현저하게 감소하였다. 또한 pBcl2-S70의 활성은 글루타메이트 수용체인 group I mGluRs, group III mGluR, NMDA 수용체, voltage-gated Ca2+ 수용체를 억제하는 약물에 의해서도 현저히 감소하였다. 이와 더불어 Bcl2의 저해제인 HA14-1에 의하여 코카인에 의해 증가된 보행성 행동변화가 현저하게 줄어들었다. 이와 같은 결과로부터 코카인의 반복투여는 흰쥐의 선조체 뉴런에서 도파민 D1, D2, group I, III mGluRs, NMDA, Ca2+ channel 수용체를 자극, 소포체 스트레스 반응을 조절하여 Bcl2-S70의 인산화를 증가시키고 이들이 코카인에 의한 보행성 행동변화에 영향을 미치는 것으로 생각할 수 있다.
대뇌의 선조체(dorsal striatum)는 basal ganglia circuit의 일부로서 caudate nucleus 와 putamen으로 이루어져 있으며, 운동의 조절 및 약물 중독과 밀접하게 관련되어 있다. 중뇌의substantia nigra(SN)로부터 도파민을 분비하는 뉴런의 말단과 대뇌 피질로부터 글루타메이트를 분비하는 뉴런의 말단이 선조체에서 억제성 GABA 뉴런과 시냅스를 형성한다. 선조체의 뉴런에는 도파민뿐만 아니라 글루타메이트에 반응하는 다양한 수용체들이 존재한다. 코카인은 도파민을 분비하는 시냅스전 뉴런의 도파민 통로(dopamine transpoter)에 결합하여 도파민의 재흡수를 방해함으로써 시냅스 간극(synaptic cleft)에서 도파민 농도를 증가시켜 시냅스후 뉴런의 도파민의 약물적인 효과를 증가시킨다. 최근 연구에 의하면 반복된 코카인 투여는 선조체에서 도파민 수용체와 글루타메이트 수용체를 활성화시킴으로 중독과 관련된 다양한 행동 변화를 일으키고 소포체 스트레스 반응[endoplasmic reticulum (ER) stress response]에 관련된 단백질을 발현을 조절한다. Bcl2는 뉴런에서 소포체 스트레스와 관련된 단백질이나 PKC의 신호전달 반응에 의해 인산화 된다. 따라서 본 연구는 선조체에서 코카인의 반복 투여로 인한 도파민 수용체나 글루타메이트 수용체의 세포내 작용 메카니즘에 의한 Bcl2의 인산화와 보행성 행동변화(locomotor activity)를 약물학적으로 규명하였다. 코카인을 흰쥐의 복강 내로 7일 동안 투여한 결과 인산화된 Bcl2-S70 활성이 현저하게 증가하였다. Immunofluorescent staining의 결과 pBcl2-S70의 활성은striatal interneuron에서는 증가하였고, medium-sized neuron은 낮게 나타났으며, Bcl2는 전혀 반응이 나타나지 않았다. 또한 코카인에 의한 Bcl2-S70 인산화가 도파민 수용체와 관련이 있는지 알아보기 위해 도파민 수용체 D1, D2에 각각 선택적으로 억제하는 약물인 SCH23390, sulpiride, quinpirole을 코카인을 투여하기 5분 전에 각각 투여하였다. 그 결과 코카인에 의해 증가된 pBcl2-S70 활성이 현저하게 감소하였다. 또한 pBcl2-S70의 활성은 글루타메이트 수용체인 group I mGluRs, group III mGluR, NMDA 수용체, voltage-gated Ca2+ 수용체를 억제하는 약물에 의해서도 현저히 감소하였다. 이와 더불어 Bcl2의 저해제인 HA14-1에 의하여 코카인에 의해 증가된 보행성 행동변화가 현저하게 줄어들었다. 이와 같은 결과로부터 코카인의 반복투여는 흰쥐의 선조체 뉴런에서 도파민 D1, D2, group I, III mGluRs, NMDA, Ca2+ channel 수용체를 자극, 소포체 스트레스 반응을 조절하여 Bcl2-S70의 인산화를 증가시키고 이들이 코카인에 의한 보행성 행동변화에 영향을 미치는 것으로 생각할 수 있다.
Protein phosphorylation caused by drug administration is a critical step in the regulation of behavioral alterations. This study was conducted to determine how repeated exposure to cocaine phosphorylates B-cell leukemia/lymphoma 2 (Bcl2), which may be responsible for regulation of behavioral alterat...
Protein phosphorylation caused by drug administration is a critical step in the regulation of behavioral alterations. This study was conducted to determine how repeated exposure to cocaine phosphorylates B-cell leukemia/lymphoma 2 (Bcl2), which may be responsible for regulation of behavioral alterations in the rat dorsal striatum. The results revealed that repeated systemic injections of cocaine (20 mg/kg) once a day for 7 consecutive days increased the phosphorylation of Bcl2 at serine 70 (Bcl2-S70). However, this enhancement of Bcl2-S70 phosphorylation was reduced by the blockade of dopamine D1 receptors, group I metabotropic glutamate receptors (mGluRs), and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. In addition, the elevation of behavioral locomotor activity after repeated exposure to cocaine was partially reduced by the inhibition of Bcl2. These data suggest that stimulation of dopamine D1 receptors, group I mGluRs, and NMDA receptors following repeated cocaine administration is necessary for the induction of Bcl2-S70 phosphorylation, which contributes to the expression of behavioral sensitization.
Protein phosphorylation caused by drug administration is a critical step in the regulation of behavioral alterations. This study was conducted to determine how repeated exposure to cocaine phosphorylates B-cell leukemia/lymphoma 2 (Bcl2), which may be responsible for regulation of behavioral alterations in the rat dorsal striatum. The results revealed that repeated systemic injections of cocaine (20 mg/kg) once a day for 7 consecutive days increased the phosphorylation of Bcl2 at serine 70 (Bcl2-S70). However, this enhancement of Bcl2-S70 phosphorylation was reduced by the blockade of dopamine D1 receptors, group I metabotropic glutamate receptors (mGluRs), and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. In addition, the elevation of behavioral locomotor activity after repeated exposure to cocaine was partially reduced by the inhibition of Bcl2. These data suggest that stimulation of dopamine D1 receptors, group I mGluRs, and NMDA receptors following repeated cocaine administration is necessary for the induction of Bcl2-S70 phosphorylation, which contributes to the expression of behavioral sensitization.
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