콜린아세틸전환효소 유전자를 과발현시킨 인간 신경줄기세포에 의한 알츠하이머 치매 및 노화 동물의 인지기능과 신경행동 개선효과 Human Neural Stem Cells Overexpressing Choline Acetyltransferase Gene Restore the Cognitive and Neurobehavioral Functions of Alzheimer's Disease and Aged Animals원문보기
알츠하이머병은 기억 및 인지기능의 소실을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 알츠하이머 환자의 경우, 콜린성 신경계의 기능이상이 인지 기능 이상을 일으키는 주원인으로 알려졌으며, 아세틸콜린의 합성을 촉진하는 효소인 콜린아세틸전환효소의 활성이 감소하는 것도 관찰된다. 현재의 알츠하이머의 치료법은 아세틸콜린에스테르분해효소를 억제함으로써 아세틸콜린의 농도를 상승시키는 약물을 사용하고 있다. 이러한 약물들은 진행성의 조직 손상의 근본적인 치료법이 되지 못하는바, 알츠하이머 환자를 위한 효과적인 치료법이 필요하며, ...
알츠하이머병은 기억 및 인지기능의 소실을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 알츠하이머 환자의 경우, 콜린성 신경계의 기능이상이 인지 기능 이상을 일으키는 주원인으로 알려졌으며, 아세틸콜린의 합성을 촉진하는 효소인 콜린아세틸전환효소의 활성이 감소하는 것도 관찰된다. 현재의 알츠하이머의 치료법은 아세틸콜린에스테르분해효소를 억제함으로써 아세틸콜린의 농도를 상승시키는 약물을 사용하고 있다. 이러한 약물들은 진행성의 조직 손상의 근본적인 치료법이 되지 못하는바, 알츠하이머 환자를 위한 효과적인 치료법이 필요하며, 줄기세포를 이용한 치료는 이러한 요구를 충족시킬 것으로 생각된다. 특히, 성장인자 같은 다양한 기능성 유전자를 발현시킨 사람유래 신경 줄기세포의 이식은 숙주의 신경세포를 보호하며, 파킨슨병, 루게릭병, 뇌졸중 및 척추 손상 동물 모델에서 그 기능을 회복시켰다. 본 연구에서는 콜린아세틸전환효소 유전자를 과발현시킨 사람유래 신경줄기세포가 알츠하이머를 유발한 동물과 고령의 동물의 신경행동 및 인지 기능을 개선시키는지 확인하였다. 콜린성 신경을 퇴행시켜, 알츠하이머의 전형적인 특징인 기억력의 결핍을 유발하는 ethylcholine mustard aziridinium ion (AF64A)을 이용하여 알츠하이머를 유발한 랫드의 뇌에 F3.ChAT 신경줄기세포를 이식하였다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포의 이식은 알츠하이머를 유발한 동물의 뇌조직에서 아세틸콜린에스테르분해효소 유전자를 제외한 콜린아세틸전환효소, 콜린전달체, 콜린소포전달체, M1 무스카린수용체, α5, β2 니코틴 수용체 유전자의 발현량을 증가시킴으로서 뇌척수액의 아세틸콜린농도를 상승시킬 뿐만아니라 학습 및 기억 능력을 개선시켰다. 이식한 F3.ChAT 사람 유래 줄기세포는 대뇌겉질, 해마, 줄무늬체 및 중격등을 포함한 다양한 부위로 이주한 것이 관찰되었고, 뉴런과 별아교세포로 분화하였다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람 유래 신경줄기세포는 아세틸콜린의 생합성을 증가시킴으로써 AF64A를 이용하여 알츠하이머를 유발한 랫드의 광범위한 콜린성 신경계의 병리와 관련된 학습 및 기억력 결핍을 회복시킨다. 해마를 손상시켜 알츠하이머를 유발한 실험에서, kainic acid (KA)의 해마부위로의 투여는 해마의 CA3 부위의 뉴런을 손상시켜 학습 및 기억력 결핍을 유발한다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포의 뇌실내로의 이식은 KA로 유도한 기억력 결핍동물의 뇌척수액의 아세틸콜린 농도를 상승시킴과 동시에 학습 및 기억능력을 개선시켰다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포는 손상부위에서 분비된 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)에 의해 해마의 CA3 구역으로 이동하였고 뉴런과 별아교세포로 분화하였다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 손상부위로 이동하는 특성을 가지고 있으며 아세틸콜린의 농도를 상승시킴으로써 해마가 손상되어 학습능력이 결핍된 랫드의 인지기능을 개선시켰다. 뇌의 노화가 진행되면 앞뇌바닥의 콜린성 신경계의 위축과 변성이 진행되어 아세틸콜린의 생합성 감소, BDNF 및 nerve growth factor (NGF)의 분비 감소로 인해 신경행동 및 인지기능의 이상을 야기한다. 18개월령의 마우스의 뇌에 F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포를 이식하면 뇌조직의 아세틸콜린 농도를 회복시킬 뿐만아니라 자발운동량과 인지 기능을 개선시킨다. 이식한 세포는 뉴런과 별아교세포로 분화하였으며, 숙주의 세포를 보호하고, BDNF와 NGF의 분비를 증가시켰으며, Trk B의 발현도 상승시킨다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 아세틸콜린의 분비 및 BDNF와 NGF의 분비 증가, Trk B의 발현을 증가시킴으로써 고령의 동물의 신경행동과 인지기능을 회복시킨다. 이상의 결과를 종합하면, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 손상부위로 이동하는 특성이 있고, 기능성 세포로 분화하며, 숙주의 세포를 보호하거나 활성화 시킨다. 따라서, F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포는 BDNF 및 NGF등의 성장/신경영양 인자와 아세틸콜린의 분비와 합성을 증가시킴으로써 알츠하이머를 유발한 동물과 고령의 동물의 신경행동 및 인지기능을 회복시킨다.
알츠하이머병은 기억 및 인지기능의 소실을 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 알츠하이머 환자의 경우, 콜린성 신경계의 기능이상이 인지 기능 이상을 일으키는 주원인으로 알려졌으며, 아세틸콜린의 합성을 촉진하는 효소인 콜린아세틸전환효소의 활성이 감소하는 것도 관찰된다. 현재의 알츠하이머의 치료법은 아세틸콜린에스테르분해효소를 억제함으로써 아세틸콜린의 농도를 상승시키는 약물을 사용하고 있다. 이러한 약물들은 진행성의 조직 손상의 근본적인 치료법이 되지 못하는바, 알츠하이머 환자를 위한 효과적인 치료법이 필요하며, 줄기세포를 이용한 치료는 이러한 요구를 충족시킬 것으로 생각된다. 특히, 성장인자 같은 다양한 기능성 유전자를 발현시킨 사람유래 신경 줄기세포의 이식은 숙주의 신경세포를 보호하며, 파킨슨병, 루게릭병, 뇌졸중 및 척추 손상 동물 모델에서 그 기능을 회복시켰다. 본 연구에서는 콜린아세틸전환효소 유전자를 과발현시킨 사람유래 신경줄기세포가 알츠하이머를 유발한 동물과 고령의 동물의 신경행동 및 인지 기능을 개선시키는지 확인하였다. 콜린성 신경을 퇴행시켜, 알츠하이머의 전형적인 특징인 기억력의 결핍을 유발하는 ethylcholine mustard aziridinium ion (AF64A)을 이용하여 알츠하이머를 유발한 랫드의 뇌에 F3.ChAT 신경줄기세포를 이식하였다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포의 이식은 알츠하이머를 유발한 동물의 뇌조직에서 아세틸콜린에스테르분해효소 유전자를 제외한 콜린아세틸전환효소, 콜린전달체, 콜린소포전달체, M1 무스카린 수용체, α5, β2 니코틴 수용체 유전자의 발현량을 증가시킴으로서 뇌척수액의 아세틸콜린농도를 상승시킬 뿐만아니라 학습 및 기억 능력을 개선시켰다. 이식한 F3.ChAT 사람 유래 줄기세포는 대뇌겉질, 해마, 줄무늬체 및 중격등을 포함한 다양한 부위로 이주한 것이 관찰되었고, 뉴런과 별아교세포로 분화하였다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람 유래 신경줄기세포는 아세틸콜린의 생합성을 증가시킴으로써 AF64A를 이용하여 알츠하이머를 유발한 랫드의 광범위한 콜린성 신경계의 병리와 관련된 학습 및 기억력 결핍을 회복시킨다. 해마를 손상시켜 알츠하이머를 유발한 실험에서, kainic acid (KA)의 해마부위로의 투여는 해마의 CA3 부위의 뉴런을 손상시켜 학습 및 기억력 결핍을 유발한다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포의 뇌실내로의 이식은 KA로 유도한 기억력 결핍동물의 뇌척수액의 아세틸콜린 농도를 상승시킴과 동시에 학습 및 기억능력을 개선시켰다. F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포는 손상부위에서 분비된 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)에 의해 해마의 CA3 구역으로 이동하였고 뉴런과 별아교세포로 분화하였다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 손상부위로 이동하는 특성을 가지고 있으며 아세틸콜린의 농도를 상승시킴으로써 해마가 손상되어 학습능력이 결핍된 랫드의 인지기능을 개선시켰다. 뇌의 노화가 진행되면 앞뇌바닥의 콜린성 신경계의 위축과 변성이 진행되어 아세틸콜린의 생합성 감소, BDNF 및 nerve growth factor (NGF)의 분비 감소로 인해 신경행동 및 인지기능의 이상을 야기한다. 18개월령의 마우스의 뇌에 F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포를 이식하면 뇌조직의 아세틸콜린 농도를 회복시킬 뿐만아니라 자발운동량과 인지 기능을 개선시킨다. 이식한 세포는 뉴런과 별아교세포로 분화하였으며, 숙주의 세포를 보호하고, BDNF와 NGF의 분비를 증가시켰으며, Trk B의 발현도 상승시킨다. 따라서, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 아세틸콜린의 분비 및 BDNF와 NGF의 분비 증가, Trk B의 발현을 증가시킴으로써 고령의 동물의 신경행동과 인지기능을 회복시킨다. 이상의 결과를 종합하면, 콜린아세틸전환효소를 발현시킨 사람유래 신경줄기세포는 손상부위로 이동하는 특성이 있고, 기능성 세포로 분화하며, 숙주의 세포를 보호하거나 활성화 시킨다. 따라서, F3.ChAT 사람유래 신경줄기세포는 BDNF 및 NGF등의 성장/신경영양 인자와 아세틸콜린의 분비와 합성을 증가시킴으로써 알츠하이머를 유발한 동물과 고령의 동물의 신경행동 및 인지기능을 회복시킨다.
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