본 연구자는 쉽게 구입할 수 있는 피리독신•염산염(비타민 B6의 주성분)으로부터 새로운 계열의 6-아미노피리딘-3-올 유도체를 합성하는 방법을 개발하였다. O–H의 결합해리에너지와 이온화 전위의 계산을 바탕으로 공기 중에서 높은 안정성을 가지는 6-아미노피리딘-3-올 구조가 2001년 Porter 연구그룹에 의해 처음 제안이 되었고 이후에 많은 합성 방법이 개발되었다. 이 구조의 최초 합성 전략은 친전자성 방향족 수산화 반응을 핵심 반응으로 사용하는 방법이었다. 이는 6-아미노피리딘-3-올 구조를 최초로 합성했다는 것에 있어서 의미 있는 합성 전략이었으나, 낮은 수득율과 까다로운 반응 조건으로 인해 생성물을 대량으로 제조하기가 어렵다는 단점을 가지고 있다. 이후 연구를 통해 아미노피리딘올과 유사한 구조를 가지는 천연 물질인 피리독신•염산염으로부터 출발하는 새로운 합성전략이 개발되었다. 이 새로운 합성방법의 장점은 출발 물질이 3번 수산화기를 갖고 있기 때문에 이전 합성 방법의 문제점으로 지적되었던 수산화 ...
본 연구자는 쉽게 구입할 수 있는 피리독신•염산염(비타민 B6의 주성분)으로부터 새로운 계열의 6-아미노피리딘-3-올 유도체를 합성하는 방법을 개발하였다. O–H의 결합해리에너지와 이온화 전위의 계산을 바탕으로 공기 중에서 높은 안정성을 가지는 6-아미노피리딘-3-올 구조가 2001년 Porter 연구그룹에 의해 처음 제안이 되었고 이후에 많은 합성 방법이 개발되었다. 이 구조의 최초 합성 전략은 친전자성 방향족 수산화 반응을 핵심 반응으로 사용하는 방법이었다. 이는 6-아미노피리딘-3-올 구조를 최초로 합성했다는 것에 있어서 의미 있는 합성 전략이었으나, 낮은 수득율과 까다로운 반응 조건으로 인해 생성물을 대량으로 제조하기가 어렵다는 단점을 가지고 있다. 이후 연구를 통해 아미노피리딘올과 유사한 구조를 가지는 천연 물질인 피리독신•염산염으로부터 출발하는 새로운 합성전략이 개발되었다. 이 새로운 합성방법의 장점은 출발 물질이 3번 수산화기를 갖고 있기 때문에 이전 합성 방법의 문제점으로 지적되었던 수산화 반응단계를 거치지 않고도 효과적으로 아미노피리딘올 유도체를 합성할 수 있다는 것이었다. 합성은 다음과 같은 방법으로 진행이 되었다. 먼저, 피리독신•염산염으로부터 핵심 중간체인 6-아미노-2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올을 합성한다. 그리고 중간체의 6번 위치를 산염화물을 이용하여 N-아실화합물을 거쳐서 보레인으로 카보닐의 산소를 제거하여 여러 종류의 알킬기가 치환된 6-아미노피리딘-3-올 유도체를 만드는 것이다. 하지만 이 반응은 앞에서 보는 것과 같이 반드시 아마이드 중간체를 거치기 때문에 도입할 수 있는 알킬기의 범위에 제한이 있다. 예를 들면 2차 및 3차알킬기나 방향족 등은 도입이 불가능하다. 이 같은 이유로 본 연구자는 좀 더 다양한 구조를 갖는 아미노피리딘올 유도체를 합성하기 위하여 피리독신•염산염으로부터 만들어지는 여섯 단계의 새로운 합성 경로를 개발하였다. 이 방법의 특징은 전이금속을 사용하는 Buchwald-Hartwig 아민화 반응을 응용하여 중간체인 3-벤질록시-6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘에 다양한 종류의 아민기를 도입하는 것이다. 현재 이 방법으로 제조된 화합물들의 항산화 활성을 비롯한 여러 약리활성 검색이 진행되고 있다.
본 연구자는 쉽게 구입할 수 있는 피리독신•염산염(비타민 B6의 주성분)으로부터 새로운 계열의 6-아미노피리딘-3-올 유도체를 합성하는 방법을 개발하였다. O–H의 결합해리에너지와 이온화 전위의 계산을 바탕으로 공기 중에서 높은 안정성을 가지는 6-아미노피리딘-3-올 구조가 2001년 Porter 연구그룹에 의해 처음 제안이 되었고 이후에 많은 합성 방법이 개발되었다. 이 구조의 최초 합성 전략은 친전자성 방향족 수산화 반응을 핵심 반응으로 사용하는 방법이었다. 이는 6-아미노피리딘-3-올 구조를 최초로 합성했다는 것에 있어서 의미 있는 합성 전략이었으나, 낮은 수득율과 까다로운 반응 조건으로 인해 생성물을 대량으로 제조하기가 어렵다는 단점을 가지고 있다. 이후 연구를 통해 아미노피리딘올과 유사한 구조를 가지는 천연 물질인 피리독신•염산염으로부터 출발하는 새로운 합성전략이 개발되었다. 이 새로운 합성방법의 장점은 출발 물질이 3번 수산화기를 갖고 있기 때문에 이전 합성 방법의 문제점으로 지적되었던 수산화 반응단계를 거치지 않고도 효과적으로 아미노피리딘올 유도체를 합성할 수 있다는 것이었다. 합성은 다음과 같은 방법으로 진행이 되었다. 먼저, 피리독신•염산염으로부터 핵심 중간체인 6-아미노-2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올을 합성한다. 그리고 중간체의 6번 위치를 산염화물을 이용하여 N-아실화합물을 거쳐서 보레인으로 카보닐의 산소를 제거하여 여러 종류의 알킬기가 치환된 6-아미노피리딘-3-올 유도체를 만드는 것이다. 하지만 이 반응은 앞에서 보는 것과 같이 반드시 아마이드 중간체를 거치기 때문에 도입할 수 있는 알킬기의 범위에 제한이 있다. 예를 들면 2차 및 3차알킬기나 방향족 등은 도입이 불가능하다. 이 같은 이유로 본 연구자는 좀 더 다양한 구조를 갖는 아미노피리딘올 유도체를 합성하기 위하여 피리독신•염산염으로부터 만들어지는 여섯 단계의 새로운 합성 경로를 개발하였다. 이 방법의 특징은 전이금속을 사용하는 Buchwald-Hartwig 아민화 반응을 응용하여 중간체인 3-벤질록시-6-브로모-2,4,5-트라이메틸피리딘에 다양한 종류의 아민기를 도입하는 것이다. 현재 이 방법으로 제조된 화합물들의 항산화 활성을 비롯한 여러 약리활성 검색이 진행되고 있다.
In this thesis, a synthetic route to new 6-amino-2,4,5-trimethylpyridine-3-ols from conveniently accessible pyridoxine hydrochloride is presented. A number of synthetic strategies for this unique structure have been developed since the 6-aminopyridin-3-ol structure was proposed by the Porter group i...
In this thesis, a synthetic route to new 6-amino-2,4,5-trimethylpyridine-3-ols from conveniently accessible pyridoxine hydrochloride is presented. A number of synthetic strategies for this unique structure have been developed since the 6-aminopyridin-3-ol structure was proposed by the Porter group in 2001 as a novel scaffold for electron-rich phenolic antioxidants with improved air-stability, based on the calculated ionization potential (IP) and O–H bond dissociation enthalpy (BDE). For example, an early synthetic strategy using an electrophilic aromatic hydroxylation as a key step was developed. It was indeed useful for the discovery of this series of antioxidants, but low yield and delicate reaction conditions in the hydroxylation step hampered its wide use. A few years later, a new approach which starts from pyridoxine hydrochloride (vitamin B6) has been developed in which the tricky hydroxylation protocol was avoided. Accordingly, a number of 6-aminopyridin-3-ols with a variety of alkyl groups tethered on C(6)-NH2 group of the key intermediate, 6-amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ol, were prepared from pyridoxine-HCl by the following reaction sequence: (1) the amidation reaction with acid chlorides, (2) borane-reduction of the amide group. Since this approach proceeds via the formation of the amide intermediate, there is a limitation on the scope of alkyl group which can be introduced. For example, it was impossible to introduce a secondary or a tertiary alkyl group or an aryl group to C(6)-NH2 group. Developed in this research is a new synthetic strategy for the preparation of a wider range of 6-amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ols from pyridoxine hydrochloride via a six-step sequence. This approach features an introduction of various amino groups to C(6)-position of 3-benzyloxy-6-bromo-2,4,5-trimethylpyridine, a key intermediate, by a Buchwald-Hartwig amination reaction using palladium(0) transition metal, which certainly renders an expanded scope of amino substituents. Evaluation of the pharmacological activities, including antioxidant activities, of the novel compounds prepared through this strategy is underway.
In this thesis, a synthetic route to new 6-amino-2,4,5-trimethylpyridine-3-ols from conveniently accessible pyridoxine hydrochloride is presented. A number of synthetic strategies for this unique structure have been developed since the 6-aminopyridin-3-ol structure was proposed by the Porter group in 2001 as a novel scaffold for electron-rich phenolic antioxidants with improved air-stability, based on the calculated ionization potential (IP) and O–H bond dissociation enthalpy (BDE). For example, an early synthetic strategy using an electrophilic aromatic hydroxylation as a key step was developed. It was indeed useful for the discovery of this series of antioxidants, but low yield and delicate reaction conditions in the hydroxylation step hampered its wide use. A few years later, a new approach which starts from pyridoxine hydrochloride (vitamin B6) has been developed in which the tricky hydroxylation protocol was avoided. Accordingly, a number of 6-aminopyridin-3-ols with a variety of alkyl groups tethered on C(6)-NH2 group of the key intermediate, 6-amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ol, were prepared from pyridoxine-HCl by the following reaction sequence: (1) the amidation reaction with acid chlorides, (2) borane-reduction of the amide group. Since this approach proceeds via the formation of the amide intermediate, there is a limitation on the scope of alkyl group which can be introduced. For example, it was impossible to introduce a secondary or a tertiary alkyl group or an aryl group to C(6)-NH2 group. Developed in this research is a new synthetic strategy for the preparation of a wider range of 6-amino-2,4,5-trimethylpyridin-3-ols from pyridoxine hydrochloride via a six-step sequence. This approach features an introduction of various amino groups to C(6)-position of 3-benzyloxy-6-bromo-2,4,5-trimethylpyridine, a key intermediate, by a Buchwald-Hartwig amination reaction using palladium(0) transition metal, which certainly renders an expanded scope of amino substituents. Evaluation of the pharmacological activities, including antioxidant activities, of the novel compounds prepared through this strategy is underway.
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