본 연구는 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 합성하기 위한 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올의 고리화 탈수반응에 관한 것이다. 아미노 알코올의 고리화 탈수반응을 위하여 염산-촉매 하의 분자 내 치환반응 그리고 분자 내 미츠노부 반응을 이용한 두 가지 새로운 방법을 개발하였다. 트랜스-2,3-이치환 인돌린의 합성을 위하여 오쏘 위치에 ...
본 연구는 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 합성하기 위한 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올의 고리화 탈수반응에 관한 것이다. 아미노 알코올의 고리화 탈수반응을 위하여 염산-촉매 하의 분자 내 치환반응 그리고 분자 내 미츠노부 반응을 이용한 두 가지 새로운 방법을 개발하였다. 트랜스-2,3-이치환 인돌린의 합성을 위하여 오쏘 위치에 치환기를 가지는 N-pivaloyl 아닐린과 알데하이드의 비대칭 치환반응을 통해 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올을 합성한 후, 분자 내 친핵성 치환반응을 계획하였다. 비대칭 치환반응 단계에서는 N-pivaloyl 아닐린을 MTBE용매에 녹인 뒤 -25 ℃에서 n-뷰틸리튬과 (-)-스파르테인을 각각 첨가하여 리튬중간체를 유도한다. 이후 온도를 -78 ℃로 낮춘 후 알데하이드를 첨가한 결과, 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올들을 최대 98:2 dr 그리고 99:1 er의 높은 입체선택성으로 얻었다. 비대칭 합성된 아미노 알코올들은 분자 내 친핵성 치환반응을 위한 기질로써 사용되었다. 분자 내 친핵성 치환반응 단계의 핵심은 높은 입체선택성으로 얻은 아미노 알코올들을 2,3-이치환 인돌린으로 전환하는 과정이 효율적이고, 입체선택성을 유지해야만 하는 것이다. 산 촉매 반응을 이용한 연구에서는 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올들을 6 M 염산과 1,4-다이옥세인에 녹여 80 ℃에서 반응시키는 조작을 통해 트랜스-N-Pivaloyl-2,3-이치환 인돌린들을 최대 98:2 er의 높은 입체선택성으로 얻었다. 산 촉매 고리화 탈수반응은 탄소 양이온 중간체를 통해 트랜스-2,3-이치환 인돌린을 비대칭 합성하는데 성공하였으나 지방족 치환기를 가지거나 전자 끌개기를 가진 아릴 치환기를 가진 아미노 알코올의 경우 원하는 고리화 생성물을 얻지 못했다. 2,3-이치환 인돌린의 비대칭 합성을 위해 넓은 범위에 적용이 가능한 고리화 탈수 반응의 개발을 위하여, 미츠노부 치환반응을 선택하였다. 미츠노부 반응의 최적화 실험을 진행하던 중, 포스핀 리간드의 입체적 크기가 치환반응과 제거반응 생성물의 비율에 영향을 미침을 발견하였다. 친전자성 탄소 주변의 혼잡도가 감소할수록 치환반응의 비율은 증가하였다. 최적화 과정을 통하여 아세토나이트릴, DEAD 시약, 그리고 트리뷰틸포스핀을 본 고리화 반응시약으로 선택하였으며, 이를 이용하여 최대 99:1 er의 높은 입체선택성을 갖는 다양한 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 얻음으로 본 비대칭 합성법의 범위를 확장하였다. 추가로, (-)- 또는 (+)-스파르테인을 이용하여 인돌린들의 두 거울상 이성질체를 손쉽게 만들 수 있음을 확인한 실험을 통해 다양한 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 만들기 위해 개발한 본 비대칭 합성법이 매우 유용함을 보였다.
본 연구는 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 합성하기 위한 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올의 고리화 탈수반응에 관한 것이다. 아미노 알코올의 고리화 탈수반응을 위하여 염산-촉매 하의 분자 내 치환반응 그리고 분자 내 미츠노부 반응을 이용한 두 가지 새로운 방법을 개발하였다. 트랜스-2,3-이치환 인돌린의 합성을 위하여 오쏘 위치에 치환기를 가지는 N-pivaloyl 아닐린과 알데하이드의 비대칭 치환반응을 통해 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올을 합성한 후, 분자 내 친핵성 치환반응을 계획하였다. 비대칭 치환반응 단계에서는 N-pivaloyl 아닐린을 MTBE용매에 녹인 뒤 -25 ℃에서 n-뷰틸리튬과 (-)-스파르테인을 각각 첨가하여 리튬 중간체를 유도한다. 이후 온도를 -78 ℃로 낮춘 후 알데하이드를 첨가한 결과, 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올들을 최대 98:2 dr 그리고 99:1 er의 높은 입체선택성으로 얻었다. 비대칭 합성된 아미노 알코올들은 분자 내 친핵성 치환반응을 위한 기질로써 사용되었다. 분자 내 친핵성 치환반응 단계의 핵심은 높은 입체선택성으로 얻은 아미노 알코올들을 2,3-이치환 인돌린으로 전환하는 과정이 효율적이고, 입체선택성을 유지해야만 하는 것이다. 산 촉매 반응을 이용한 연구에서는 2-(N-pivaloyl-2-아미노페닐)에탄올들을 6 M 염산과 1,4-다이옥세인에 녹여 80 ℃에서 반응시키는 조작을 통해 트랜스-N-Pivaloyl-2,3-이치환 인돌린들을 최대 98:2 er의 높은 입체선택성으로 얻었다. 산 촉매 고리화 탈수반응은 탄소 양이온 중간체를 통해 트랜스-2,3-이치환 인돌린을 비대칭 합성하는데 성공하였으나 지방족 치환기를 가지거나 전자 끌개기를 가진 아릴 치환기를 가진 아미노 알코올의 경우 원하는 고리화 생성물을 얻지 못했다. 2,3-이치환 인돌린의 비대칭 합성을 위해 넓은 범위에 적용이 가능한 고리화 탈수 반응의 개발을 위하여, 미츠노부 치환반응을 선택하였다. 미츠노부 반응의 최적화 실험을 진행하던 중, 포스핀 리간드의 입체적 크기가 치환반응과 제거반응 생성물의 비율에 영향을 미침을 발견하였다. 친전자성 탄소 주변의 혼잡도가 감소할수록 치환반응의 비율은 증가하였다. 최적화 과정을 통하여 아세토나이트릴, DEAD 시약, 그리고 트리뷰틸포스핀을 본 고리화 반응시약으로 선택하였으며, 이를 이용하여 최대 99:1 er의 높은 입체선택성을 갖는 다양한 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 얻음으로 본 비대칭 합성법의 범위를 확장하였다. 추가로, (-)- 또는 (+)-스파르테인을 이용하여 인돌린들의 두 거울상 이성질체를 손쉽게 만들 수 있음을 확인한 실험을 통해 다양한 트랜스-2,3-이치환 인돌린들을 만들기 위해 개발한 본 비대칭 합성법이 매우 유용함을 보였다.
The cyclodehydration of 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl) ethanols for trans-2,3-disubstituted indolines has been investigated in this thesis work. Two new methods have been developed for the cyclodehydration of the amino alcohol: HCl-catalyzed intramolecular substitution and intramolecular Mitsunobu rea...
The cyclodehydration of 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl) ethanols for trans-2,3-disubstituted indolines has been investigated in this thesis work. Two new methods have been developed for the cyclodehydration of the amino alcohol: HCl-catalyzed intramolecular substitution and intramolecular Mitsunobu reaction. The synthetic strategy for trans-2,3-disubstituted indolines involves an asymmetric substitution of ortho-alkyl substituted N-pivaloylaniline with aldehydes to give a corresponding 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanol and subsequent intramolecular nucleophilic substitution. In the asymmetric substitution, the N-pivaloylaniline was treated with n-BuLi and (-)-sparteine in MTBE at -25 ℃ to produce lithium intermediate and followed by the addition of aldehyde at -78 ℃ to produce 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanols with high stereoselectivities up to 98:2 dr and 99:1 er. The enantioenriched amino alcohols have been used as substrate by intramolecular nucleophilic substitution. For the intramolecular nucleophilic substitution step, the main concern is how to convert the highly enantioenriched amino alcohols into 2,3-disubstituted indolines in an efficient and stereocontrolled manner. In the investigation of the acid-catalyzed reaction, the treatment of 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanols with a heating 6 M HCl and 1,4-dioxane at 80 ℃ produced trans-N-pivaloyl-2,3-disubstituted indolines with high stereoselectivities up to 98:2 er. The acid-catalyzed cyclodehydration has been successfully developed for the asymmetric synthesis of trans-2,3-disubstituted indolines via a carbocation. However, the amino alcohols from aliphatic aldehydes or electron-withdrawing group substituted aryl aldehyde did not produce the cyclized products. In order to expand the scope of the cyclodehydration for the asymmetric synthesis of 2,3-disubstituted indoline derivatives, Mitsunobu substitution has been developed for the intramolecular cyclization. During the course of optimization for the Mitsunobu reaction, the steric bulk of tertiary phosphine has been found to govern the substitution/ elimination product ratio. The proportion of substitution would increase with the decreased crowding at the electrophilic carbon. The optimized combination of DEAD/PBu3 in CH3CN was selected for the cyclization and the scope of this methodology has been expanded to a series of trans-2,3-disubstituted indolines with high enantioselectivities up to 99:1 er. In addition, the facile access to both enantiomers of the indolines using (-)- or (+)-spartetine makes this synthetic methodology an attractive route for a broad range of trans-2,3-disubstituted indolines.
The cyclodehydration of 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl) ethanols for trans-2,3-disubstituted indolines has been investigated in this thesis work. Two new methods have been developed for the cyclodehydration of the amino alcohol: HCl-catalyzed intramolecular substitution and intramolecular Mitsunobu reaction. The synthetic strategy for trans-2,3-disubstituted indolines involves an asymmetric substitution of ortho-alkyl substituted N-pivaloylaniline with aldehydes to give a corresponding 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanol and subsequent intramolecular nucleophilic substitution. In the asymmetric substitution, the N-pivaloylaniline was treated with n-BuLi and (-)-sparteine in MTBE at -25 ℃ to produce lithium intermediate and followed by the addition of aldehyde at -78 ℃ to produce 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanols with high stereoselectivities up to 98:2 dr and 99:1 er. The enantioenriched amino alcohols have been used as substrate by intramolecular nucleophilic substitution. For the intramolecular nucleophilic substitution step, the main concern is how to convert the highly enantioenriched amino alcohols into 2,3-disubstituted indolines in an efficient and stereocontrolled manner. In the investigation of the acid-catalyzed reaction, the treatment of 2-(N-pivaloyl-2-aminophenyl)ethanols with a heating 6 M HCl and 1,4-dioxane at 80 ℃ produced trans-N-pivaloyl-2,3-disubstituted indolines with high stereoselectivities up to 98:2 er. The acid-catalyzed cyclodehydration has been successfully developed for the asymmetric synthesis of trans-2,3-disubstituted indolines via a carbocation. However, the amino alcohols from aliphatic aldehydes or electron-withdrawing group substituted aryl aldehyde did not produce the cyclized products. In order to expand the scope of the cyclodehydration for the asymmetric synthesis of 2,3-disubstituted indoline derivatives, Mitsunobu substitution has been developed for the intramolecular cyclization. During the course of optimization for the Mitsunobu reaction, the steric bulk of tertiary phosphine has been found to govern the substitution/ elimination product ratio. The proportion of substitution would increase with the decreased crowding at the electrophilic carbon. The optimized combination of DEAD/PBu3 in CH3CN was selected for the cyclization and the scope of this methodology has been expanded to a series of trans-2,3-disubstituted indolines with high enantioselectivities up to 99:1 er. In addition, the facile access to both enantiomers of the indolines using (-)- or (+)-spartetine makes this synthetic methodology an attractive route for a broad range of trans-2,3-disubstituted indolines.
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