산업화된 사회에서 제 2형 당뇨는 가장 일반적인 질병으로 대두되고 있다. 이에 대한 치료 및 개선을 위한 식품 성분의 연구가 많이 이루어 지고 있다. 본 연구는 합환피에서 추출한 단일물질인 Betulinic acid(BA)의 당 생성 억제효과를 HepG2 세포와 고지방식이를 먹인 ICR mice에서 각각 확인하였다. BA는 HepG2에서 당 신생을 억제시키고 이와 관련된 유전자인 G6Pase, ...
산업화된 사회에서 제 2형 당뇨는 가장 일반적인 질병으로 대두되고 있다. 이에 대한 치료 및 개선을 위한 식품 성분의 연구가 많이 이루어 지고 있다. 본 연구는 합환피에서 추출한 단일물질인 Betulinic acid(BA)의 당 생성 억제효과를 HepG2 세포와 고지방식이를 먹인 ICR mice에서 각각 확인하였다. BA는 HepG2에서 당 신생을 억제시키고 이와 관련된 유전자인 G6Pase, PEPCK, PGC-1α의 발현을 억제시켰다. HepG2 세포에 BA를 3시간 까지 시간 별로 처리한 결과, BA에 의해 AMPK와 ACC의 인산화가 촉진되었고, CREB의 인산화는 억제 시켰다. 이러한 효과는 AMPK의 경쟁적 저해제인 compound C에 의해 재확인하였다. 또한 AMPK dominant negative 세포를 이용하여 BA에 의한 HepG2에서의 당 신생 억제효과가 AMPK에 의함을 재확인 하였다. BA는 HepG2 세포에서AMPK upstream kinase인 CAMKK를 활성화 시키고, CAMKK의 저해제인 STO-609로 CAMKK-AMPK 기전을 증명하였다. BA의 항 당뇨 효과를 확인하기 위하여 정상식이군 (RD), 고지방식이군 (HFD), 고지방식이와 BA 5, 10 mg/kg투여 군으로 나누어 동물실험을 시행하였다. BA를 3주간 ICR mice에 경구 투여한 결과 HFD 실험군과 비교하였을 때 plasma에서 glucose와 triglyceride가 BA 10 mg/kg 투여군에서 각각 34% 와 59.3% 감소하였다. 또한 BA 투여군의 간에서 BA에 의한 당 신생 억제효과가 CAMKK-AMPK-CREB-PGC-1α의 일련의 신호전달 과정에 의함을 알 수 있었으며 CRTC2•CREB 복합체의 단백질 발현도 감소하였다. 또한 BA 10 mg/kg을 ICR mice에 경구 투여하여 pyruvate tolerance test를 시행한 결과 BA는 pyruvate에 의한 당 신생 억제 효과를 나타내었다. 결론적으로 세포실험과 동물실험을 통해 BA의 당 신생 억제 효과를 밝히고 그의 작용기전을 규명 함으로서 BA가 향후 항 당뇨 치료 및 개선물질로 개발될 수 있는 가능성을 보여주었다.
Type 2 diabetes is emerging as the most common disease in industrialized countries. The discovery of food components that can ameliorate diabetes is therefore of interest. Inhibitory effect of betulinic acid (BA) on hepatic glucose production was examined in HepG2 cells and high fat diet (HFD)-fed ICR mice. BA significantly inhibited hepatic glucose production (HGP) and gene expression levels of PGC-1α, PEPCK and G6Pase. When the cells were treated with BA as indicated for up to 3 h, BA induced phosphorylation of AMPK and ACC, and suppression of phospho-CREB (pCREB) expression level. These effects were all abolished in the presence of compound C (an AMPK inhibitor). Moreover, inhibition of AMPK by over-expression of dominant negative AMPK prevented BA from suppression of HGP, indicating that inhibitory effect of BA on hepatic gluconeogenesis is AMPK-dependent. Next, BA markedly induced phosphorylation of CAMKK, and phosphorylation of AMPK, and ACC, and suppression of HGP were all reversed in the presence of STO-609 (a specific CAMKK inhibitor), indicating that CAMKK acts as an upstream kinase for AMPK in BA-treated HepG2 cells. In animal study, HFD-fed ICR mice were orally administered with 5 or 10 mg BA per kg (B5 and B10) for three weeks. Plasma glucose and triglyceride levels of the B10 group were decreased by 34% and 59.3%, respectively, when compared to those in HFD-fed control group. In the liver tissue, modulatory activities of BA on CAMKK-AMPK-CREB- PGC-1α signaling pathway were similar to in vitro results, and protein expression of CRTC2•CREB complex was also markedly decreased. In a pyruvate tolerance test, pyruvate-induced glucose excursion was decreased by 27.4% when ICR mice were pretreated with 10 mg/kg of BA, indicating that the anti-hyperglycemic activity of BA is primarily due to the suppression of HGP. In summary, BA effectively ameliorates hyperglycemia through inhibition of hepatic gluconeogenesis via modulating CAMKK-AMPK-CREB signaling pathway.
산업화된 사회에서 제 2형 당뇨는 가장 일반적인 질병으로 대두되고 있다. 이에 대한 치료 및 개선을 위한 식품 성분의 연구가 많이 이루어 지고 있다. 본 연구는 합환피에서 추출한 단일물질인 Betulinic acid(BA)의 당 생성 억제효과를 HepG2 세포와 고지방식이를 먹인 ICR mice에서 각각 확인하였다. BA는 HepG2에서 당 신생을 억제시키고 이와 관련된 유전자인 G6Pase, PEPCK, PGC-1α의 발현을 억제시켰다. HepG2 세포에 BA를 3시간 까지 시간 별로 처리한 결과, BA에 의해 AMPK와 ACC의 인산화가 촉진되었고, CREB의 인산화는 억제 시켰다. 이러한 효과는 AMPK의 경쟁적 저해제인 compound C에 의해 재확인하였다. 또한 AMPK dominant negative 세포를 이용하여 BA에 의한 HepG2에서의 당 신생 억제효과가 AMPK에 의함을 재확인 하였다. BA는 HepG2 세포에서AMPK upstream kinase인 CAMKK를 활성화 시키고, CAMKK의 저해제인 STO-609로 CAMKK-AMPK 기전을 증명하였다. BA의 항 당뇨 효과를 확인하기 위하여 정상식이군 (RD), 고지방식이군 (HFD), 고지방식이와 BA 5, 10 mg/kg투여 군으로 나누어 동물실험을 시행하였다. BA를 3주간 ICR mice에 경구 투여한 결과 HFD 실험군과 비교하였을 때 plasma에서 glucose와 triglyceride가 BA 10 mg/kg 투여군에서 각각 34% 와 59.3% 감소하였다. 또한 BA 투여군의 간에서 BA에 의한 당 신생 억제효과가 CAMKK-AMPK-CREB-PGC-1α의 일련의 신호전달 과정에 의함을 알 수 있었으며 CRTC2•CREB 복합체의 단백질 발현도 감소하였다. 또한 BA 10 mg/kg을 ICR mice에 경구 투여하여 pyruvate tolerance test를 시행한 결과 BA는 pyruvate에 의한 당 신생 억제 효과를 나타내었다. 결론적으로 세포실험과 동물실험을 통해 BA의 당 신생 억제 효과를 밝히고 그의 작용기전을 규명 함으로서 BA가 향후 항 당뇨 치료 및 개선물질로 개발될 수 있는 가능성을 보여주었다.
Type 2 diabetes is emerging as the most common disease in industrialized countries. The discovery of food components that can ameliorate diabetes is therefore of interest. Inhibitory effect of betulinic acid (BA) on hepatic glucose production was examined in HepG2 cells and high fat diet (HFD)-fed ICR mice. BA significantly inhibited hepatic glucose production (HGP) and gene expression levels of PGC-1α, PEPCK and G6Pase. When the cells were treated with BA as indicated for up to 3 h, BA induced phosphorylation of AMPK and ACC, and suppression of phospho-CREB (pCREB) expression level. These effects were all abolished in the presence of compound C (an AMPK inhibitor). Moreover, inhibition of AMPK by over-expression of dominant negative AMPK prevented BA from suppression of HGP, indicating that inhibitory effect of BA on hepatic gluconeogenesis is AMPK-dependent. Next, BA markedly induced phosphorylation of CAMKK, and phosphorylation of AMPK, and ACC, and suppression of HGP were all reversed in the presence of STO-609 (a specific CAMKK inhibitor), indicating that CAMKK acts as an upstream kinase for AMPK in BA-treated HepG2 cells. In animal study, HFD-fed ICR mice were orally administered with 5 or 10 mg BA per kg (B5 and B10) for three weeks. Plasma glucose and triglyceride levels of the B10 group were decreased by 34% and 59.3%, respectively, when compared to those in HFD-fed control group. In the liver tissue, modulatory activities of BA on CAMKK-AMPK-CREB- PGC-1α signaling pathway were similar to in vitro results, and protein expression of CRTC2•CREB complex was also markedly decreased. In a pyruvate tolerance test, pyruvate-induced glucose excursion was decreased by 27.4% when ICR mice were pretreated with 10 mg/kg of BA, indicating that the anti-hyperglycemic activity of BA is primarily due to the suppression of HGP. In summary, BA effectively ameliorates hyperglycemia through inhibition of hepatic gluconeogenesis via modulating CAMKK-AMPK-CREB signaling pathway.
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