Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of drugs for cardiovascular disease: S-amlodipine and triflusal : 건강한 한국 남성 자원자에서 심혈관 질환 치료제(암로디핀, 트리플루살)의 집단 약동/약력학 모델링원문보기
뇌졸중, 고혈압과 같은 심혈관 질환은 전 세계 사망의 30% 를 차지하고 있다. 세계보건기구에서 발표한 통계 자료에 의하면 2008년 심혈관 질환으로 1700만 명 이상이 사망하였으며, 2030년까지 사망자 수가 2천만 명 이상에 다다를 것이라고 예측하였다. 심혈관 질환 치료제로 쓰이는 에스-암로디핀과 트리플루살의 주 활성 대사체인 2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl) ...
뇌졸중, 고혈압과 같은 심혈관 질환은 전 세계 사망의 30% 를 차지하고 있다. 세계보건기구에서 발표한 통계 자료에 의하면 2008년 심혈관 질환으로 1700만 명 이상이 사망하였으며, 2030년까지 사망자 수가 2천만 명 이상에 다다를 것이라고 예측하였다. 심혈관 질환 치료제로 쓰이는 에스-암로디핀과 트리플루살의 주 활성 대사체인 2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl) benzoic acid (HTB) 에 있어서 본 연구는 건강한 한국 남성 자원자에서의 집단 약동학 및 약력학모델링을 실시하였다. 두 약물에 대한 연구는 자원자들의 데이터를 수집하여 개별적으로 진행되었다. 비선형 혼합효과 모델링을 실행할 수 있는 논멤 프로그램을 이용하여 에스-암로디핀에 대해서는 약동학 모델, HTB에 대해서는 복용량-농도-반응 관계를 정립하기 위해 약동학 및 약력학 모델을 구축하였다. 에스-암로디핀에 대한 약동학 모델링을 실시한 결과 영차 흡수를 가지는 두 구획 모델이 적합하였다. 추가적으로 CYP3A5 유전형을 잠재 공변량으로 모델에 유의한 변수가 될 수 있는지 평가한 결과 유의미한 결과는 얻을 수 없었다. 트리플루살의 주 활성 대사체인 HTB 에 대한 약동학 및 약력학 모델링을 실시한 결과 HTB 의 일차 형성 흡수속도를 가지는 일 구획 모델이 약동학 모델링으로 적합 되었다. 공변량 분석결과 청소율과 부피 각각에 몸무게가 모델을 설명력을 더해주는 변수로 선택되었다. 농도에 따른 반응(혈소판 응집억제)의 산점도 모양이 바이모달 분포로 파악되어 약력학 모델로는 혈소판 응집억제 정도를 나타내는 확률모델을 구축하였다. 본 연구결과 건강한 성인 남성으로부터 에스-암로디핀과 트리플루살의 약동학 및 약력학 모델이 합리적으로 구축되었으며 각 추정된 모수들로 최적의 복용량을 결정하는데 응용될 수 있음을 시사하는 바이다. 최적의 복용량과 치료학적 모니터링을 위해서 심혈관 질환을 가진 환자들에서의 추가적인 연구가 필요하다.
뇌졸중, 고혈압과 같은 심혈관 질환은 전 세계 사망의 30% 를 차지하고 있다. 세계보건기구에서 발표한 통계 자료에 의하면 2008년 심혈관 질환으로 1700만 명 이상이 사망하였으며, 2030년까지 사망자 수가 2천만 명 이상에 다다를 것이라고 예측하였다. 심혈관 질환 치료제로 쓰이는 에스-암로디핀과 트리플루살의 주 활성 대사체인 2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl) benzoic acid (HTB) 에 있어서 본 연구는 건강한 한국 남성 자원자에서의 집단 약동학 및 약력학 모델링을 실시하였다. 두 약물에 대한 연구는 자원자들의 데이터를 수집하여 개별적으로 진행되었다. 비선형 혼합효과 모델링을 실행할 수 있는 논멤 프로그램을 이용하여 에스-암로디핀에 대해서는 약동학 모델, HTB에 대해서는 복용량-농도-반응 관계를 정립하기 위해 약동학 및 약력학 모델을 구축하였다. 에스-암로디핀에 대한 약동학 모델링을 실시한 결과 영차 흡수를 가지는 두 구획 모델이 적합하였다. 추가적으로 CYP3A5 유전형을 잠재 공변량으로 모델에 유의한 변수가 될 수 있는지 평가한 결과 유의미한 결과는 얻을 수 없었다. 트리플루살의 주 활성 대사체인 HTB 에 대한 약동학 및 약력학 모델링을 실시한 결과 HTB 의 일차 형성 흡수속도를 가지는 일 구획 모델이 약동학 모델링으로 적합 되었다. 공변량 분석결과 청소율과 부피 각각에 몸무게가 모델을 설명력을 더해주는 변수로 선택되었다. 농도에 따른 반응(혈소판 응집억제)의 산점도 모양이 바이모달 분포로 파악되어 약력학 모델로는 혈소판 응집억제 정도를 나타내는 확률모델을 구축하였다. 본 연구결과 건강한 성인 남성으로부터 에스-암로디핀과 트리플루살의 약동학 및 약력학 모델이 합리적으로 구축되었으며 각 추정된 모수들로 최적의 복용량을 결정하는데 응용될 수 있음을 시사하는 바이다. 최적의 복용량과 치료학적 모니터링을 위해서 심혈관 질환을 가진 환자들에서의 추가적인 연구가 필요하다.
Cardiovascular diseases (CVDs) such as stroke and hypertension comprise 30% of all global deaths. According to the statistics reported by world health organization, CVDs led to the death of 17.3 million of people in 2008. The organization predicts the number of death from CVDs will reach more than 2...
Cardiovascular diseases (CVDs) such as stroke and hypertension comprise 30% of all global deaths. According to the statistics reported by world health organization, CVDs led to the death of 17.3 million of people in 2008. The organization predicts the number of death from CVDs will reach more than 23 million by 2030. Two drugs for the treatment of CVDs were introduced, and full pharmacokinetic (PK) and/or pharmacodynamic (PD) studies were performed in healthy volunteers for S-amlodipine and triflusal’s main active metabolite, 2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl) benzoic acid (HTB), respectively. Using data from the healthy volunteers of each study, PK data points for S-amlodipine were used to construct a PK model and PK and PD data points for HTB were used to investigate the dose-exposure-response relationship of a triflusal formulation by PK and PD modeling of HTB, using Nonlinear Mixed Effect Modeling (NONMEM). For S-amlodipine, a two-compartment model with zero-order absorption provided the best fit. The CYP3A5 genotype was also evaluated as a potential covariate; however, no meaningful result was obtained. Additionally, two amlodipine formulations were compared at the population PK parameter level and no meaningful difference was found. For HTB, the time-concentration profile over the entire dosing period was described by a one-compartment model with a first-order formation rate constant. Weight was selected as a covariate for clearance and volume of triflusal, respectively. The final structure between predicted concentration (Cpred,ijγ) and the probability of inhibition of platelet aggregation (IPA) relationship was as follows: Probability of IPA = Cpred,ij19 / (84.9 μg/mL19 + Cpred,ij19). The current dosing regimen was considered to be efficacious based on the EC50 estimate of 84.9 μg/mL obtained in this study. In these studies, population based PK and PK/PD models for S-amlodipine and triflusal were reasonably developed for Korean healthy adults. For optimal dosage regimen and therapeutic monitoring, further studies in realistic setting with patients of CVDs are necessary.
Cardiovascular diseases (CVDs) such as stroke and hypertension comprise 30% of all global deaths. According to the statistics reported by world health organization, CVDs led to the death of 17.3 million of people in 2008. The organization predicts the number of death from CVDs will reach more than 23 million by 2030. Two drugs for the treatment of CVDs were introduced, and full pharmacokinetic (PK) and/or pharmacodynamic (PD) studies were performed in healthy volunteers for S-amlodipine and triflusal’s main active metabolite, 2-Hydroxy-4-(trifluoromethyl) benzoic acid (HTB), respectively. Using data from the healthy volunteers of each study, PK data points for S-amlodipine were used to construct a PK model and PK and PD data points for HTB were used to investigate the dose-exposure-response relationship of a triflusal formulation by PK and PD modeling of HTB, using Nonlinear Mixed Effect Modeling (NONMEM). For S-amlodipine, a two-compartment model with zero-order absorption provided the best fit. The CYP3A5 genotype was also evaluated as a potential covariate; however, no meaningful result was obtained. Additionally, two amlodipine formulations were compared at the population PK parameter level and no meaningful difference was found. For HTB, the time-concentration profile over the entire dosing period was described by a one-compartment model with a first-order formation rate constant. Weight was selected as a covariate for clearance and volume of triflusal, respectively. The final structure between predicted concentration (Cpred,ijγ) and the probability of inhibition of platelet aggregation (IPA) relationship was as follows: Probability of IPA = Cpred,ij19 / (84.9 μg/mL19 + Cpred,ij19). The current dosing regimen was considered to be efficacious based on the EC50 estimate of 84.9 μg/mL obtained in this study. In these studies, population based PK and PK/PD models for S-amlodipine and triflusal were reasonably developed for Korean healthy adults. For optimal dosage regimen and therapeutic monitoring, further studies in realistic setting with patients of CVDs are necessary.
주제어
#cardiovascular disease S-amlodipine triflusal NONMEM population pharmacokinetics and pharmacodynamics
학위논문 정보
저자
박성민
학위수여기관
경북대학교 대학원
학위구분
국내박사
학과
의과학과 임상약리학
발행연도
2015
총페이지
viii, 124 p.
키워드
cardiovascular disease S-amlodipine triflusal NONMEM population pharmacokinetics and pharmacodynamics
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.