노화는 시간의 흐름에 따라 여러 기능이 쇠퇴가 되어가는 현상으로, 생물체 내외의 많은 요인으로부터 유발되는 산화적 스트레스를 견디는 기능이 상실되어 세포 내의 항상성을 조금씩 잃어가는 과정을 말한다. 노화를 지연시키는 대표적인 방법 중에 하나로 식이제한이 제시되고 있는데, 이 식이제한은 스트레스에 대한 저항력 증진, 항상성 유지, 신진대사의 효율 증가 등의 항노화 작용을 일으켜 수명을 연장시킨다고 보고되어 있다. Sirtuin은 식이제한을 할 경우에 ...
노화는 시간의 흐름에 따라 여러 기능이 쇠퇴가 되어가는 현상으로, 생물체 내외의 많은 요인으로부터 유발되는 산화적 스트레스를 견디는 기능이 상실되어 세포 내의 항상성을 조금씩 잃어가는 과정을 말한다. 노화를 지연시키는 대표적인 방법 중에 하나로 식이제한이 제시되고 있는데, 이 식이제한은 스트레스에 대한 저항력 증진, 항상성 유지, 신진대사의 효율 증가 등의 항노화 작용을 일으켜 수명을 연장시킨다고 보고되어 있다. Sirtuin은 식이제한을 할 경우에 생체 내에서 발현이 증가된다고 밝혀진 유전자로 “장수유전자”로 주목 받고 있다. Sirtuin은 효모에 존재하는 silent information regulator (sir2)와 상동유전자로서 NAD+ 의존적 단백질 탈아세틸효소로 여러 가지 노화 관련 질병 및 생물학적 기능을 조절한다고 밝혀져 있다. 포유류에는 7가지의 sirtuin이 있는데 각각 핵, 세포질, 미토콘트리아에 존재하며 다양한 기능을 한다. 그 중 SIRT2는 주로 세포질에 존재하며 지방조직에서 가장 많이 발현된다고 알려져 있다. 지방조직에서 SIRT2는 FoxO1과 PPARγ를 조절하여 지방세포 분화의 억제는 물론 지방 분해를 촉진시키고, Hif1α를 통해 PGC-1α의 아세틸화를 조절한다는 결과가 보고되며 대사질환에의 SIRT2의 역할이 주목 받기 시작했다. PGC-1α는 에너지 대사 및 운동에 관여하는 유전자로써, 주로 갈색지방과 근육에서 산화적 대사와 미토콘트리아 생합성에 관여한다. 이미 여러 연구에서 sirtuin 패밀리 단백질 중 하나인 SIRT1과 PGC-1α의 연관성에 대해서 확인하였다. 근육에서의 AMPK 활성화가 PGC-1α의 발현을 증가시켜 미토콘트리아 관련 유전자들의 발현증가를 유도하고, AMPK에 의해 활성화된 SIRT1은 근육재생인자인 MyoD를 통해 PGC-1α를 탈아세틸화 시킨다는 결과가 보고되었다. 특히, MyoD와의 관련성은 근육 특정 유전자 발현에서의 SIRT1의 역할을 설명하는데 도움이 될 것이라고 제시하고 있으며, 이미 여러 연구에서 sirtuin 패밀리 단백질 중 하나인 SIRT1과 PGC-1α의 연관성에 대해 규명하였다. 반면, 근육에서 SIRT2의 역할에 대해서는 충분히 연구가 될 가치가 있음에도 불구하고 주목을 받지 못하고 있는 실정이다. 본 실험에서는 SIRT2-PGC1α의 상호작용에 착안하여 SIRT2 유전자가 근육재생에 미치는 영향 및 그 기능에 대해 연구하였다. 실험에는 SIRT2 wild type (WT) 마우스와 knock-out (KO) 마우스를 사용하였는데 WT 마우스를 대조군, KO 마우스를 실험군으로 연구를 실시하였다. 각 15마리의 마우스의 장딴지근에 notexin을 주사하여 근손상을 주었으며, 시간 경과에 따라 근육재생 과정에서 SIRT2 유무에 따른 재생속도를 확인하고자 하였다. 실험 결과, 현미경학적 평가에서 WT 그룹이 KO 그룹에 비해 재생중인 근섬유의 크기가 평균적으로 큰 것으로 나타났는데 이는 근섬유 재생속도가 빠른 것을 의미하며, 세포주기 과정 중 G1단계에 관여하는 Cyclin D1 역시 WT 그룹에서 발현 수준이 높을 것으로 나타났다. 더불어, 근재생 관련 인자의 발현 역시 증가한 것을 확인하였다. 이 결과를 미루어 보아 SIRT2 유전자가 손상된 근육구조를 회복하는데 긍정적인 역할을 한다고 보여진다. 이 외에도, AMPK 기전에 관여하는 LKB1, AMPK, PGC-1α, ERRα의 수준이 높은 것을 WT 그룹에서 확인할 수 있었으며, 근위축을 유발한다고 알려진 FoxO3와 atrogin-1의 발현이 또한 낮아진 것을 관찰할 수 있었다. 이 결과 역시 SIRT2가 재생에 중요한 역할을 한다는 것을 다시 한 번 입증하였다. 결론적으로 본 연구를 통해 SIRT2의 유무가 근재생에 미치는 영향을 확인할 수 있었으며, SIRT2가 결핍될 경우 근손상 시 회복이 지연될 가능성이 있을 뿐만 아니라 근위축 유발의 가능성 또한 배제할 수 없음을 밝혔다. 따라서 본 연구는 SIRT1뿐만 아니라 SIRT2 역시 근재생에서 중요한 역할을 함을 증명하며, SIRT2를 타겟으로 한 근손상 또는 근육감소증 치료에 보다 긍정적인 예후를 가져다 줄 것으로 사료되는 바이다.
노화는 시간의 흐름에 따라 여러 기능이 쇠퇴가 되어가는 현상으로, 생물체 내외의 많은 요인으로부터 유발되는 산화적 스트레스를 견디는 기능이 상실되어 세포 내의 항상성을 조금씩 잃어가는 과정을 말한다. 노화를 지연시키는 대표적인 방법 중에 하나로 식이제한이 제시되고 있는데, 이 식이제한은 스트레스에 대한 저항력 증진, 항상성 유지, 신진대사의 효율 증가 등의 항노화 작용을 일으켜 수명을 연장시킨다고 보고되어 있다. Sirtuin은 식이제한을 할 경우에 생체 내에서 발현이 증가된다고 밝혀진 유전자로 “장수유전자”로 주목 받고 있다. Sirtuin은 효모에 존재하는 silent information regulator (sir2)와 상동유전자로서 NAD+ 의존적 단백질 탈아세틸효소로 여러 가지 노화 관련 질병 및 생물학적 기능을 조절한다고 밝혀져 있다. 포유류에는 7가지의 sirtuin이 있는데 각각 핵, 세포질, 미토콘트리아에 존재하며 다양한 기능을 한다. 그 중 SIRT2는 주로 세포질에 존재하며 지방조직에서 가장 많이 발현된다고 알려져 있다. 지방조직에서 SIRT2는 FoxO1과 PPARγ를 조절하여 지방세포 분화의 억제는 물론 지방 분해를 촉진시키고, Hif1α를 통해 PGC-1α의 아세틸화를 조절한다는 결과가 보고되며 대사질환에의 SIRT2의 역할이 주목 받기 시작했다. PGC-1α는 에너지 대사 및 운동에 관여하는 유전자로써, 주로 갈색지방과 근육에서 산화적 대사와 미토콘트리아 생합성에 관여한다. 이미 여러 연구에서 sirtuin 패밀리 단백질 중 하나인 SIRT1과 PGC-1α의 연관성에 대해서 확인하였다. 근육에서의 AMPK 활성화가 PGC-1α의 발현을 증가시켜 미토콘트리아 관련 유전자들의 발현증가를 유도하고, AMPK에 의해 활성화된 SIRT1은 근육재생인자인 MyoD를 통해 PGC-1α를 탈아세틸화 시킨다는 결과가 보고되었다. 특히, MyoD와의 관련성은 근육 특정 유전자 발현에서의 SIRT1의 역할을 설명하는데 도움이 될 것이라고 제시하고 있으며, 이미 여러 연구에서 sirtuin 패밀리 단백질 중 하나인 SIRT1과 PGC-1α의 연관성에 대해 규명하였다. 반면, 근육에서 SIRT2의 역할에 대해서는 충분히 연구가 될 가치가 있음에도 불구하고 주목을 받지 못하고 있는 실정이다. 본 실험에서는 SIRT2-PGC1α의 상호작용에 착안하여 SIRT2 유전자가 근육재생에 미치는 영향 및 그 기능에 대해 연구하였다. 실험에는 SIRT2 wild type (WT) 마우스와 knock-out (KO) 마우스를 사용하였는데 WT 마우스를 대조군, KO 마우스를 실험군으로 연구를 실시하였다. 각 15마리의 마우스의 장딴지근에 notexin을 주사하여 근손상을 주었으며, 시간 경과에 따라 근육재생 과정에서 SIRT2 유무에 따른 재생속도를 확인하고자 하였다. 실험 결과, 현미경학적 평가에서 WT 그룹이 KO 그룹에 비해 재생중인 근섬유의 크기가 평균적으로 큰 것으로 나타났는데 이는 근섬유 재생속도가 빠른 것을 의미하며, 세포주기 과정 중 G1단계에 관여하는 Cyclin D1 역시 WT 그룹에서 발현 수준이 높을 것으로 나타났다. 더불어, 근재생 관련 인자의 발현 역시 증가한 것을 확인하였다. 이 결과를 미루어 보아 SIRT2 유전자가 손상된 근육구조를 회복하는데 긍정적인 역할을 한다고 보여진다. 이 외에도, AMPK 기전에 관여하는 LKB1, AMPK, PGC-1α, ERRα의 수준이 높은 것을 WT 그룹에서 확인할 수 있었으며, 근위축을 유발한다고 알려진 FoxO3와 atrogin-1의 발현이 또한 낮아진 것을 관찰할 수 있었다. 이 결과 역시 SIRT2가 재생에 중요한 역할을 한다는 것을 다시 한 번 입증하였다. 결론적으로 본 연구를 통해 SIRT2의 유무가 근재생에 미치는 영향을 확인할 수 있었으며, SIRT2가 결핍될 경우 근손상 시 회복이 지연될 가능성이 있을 뿐만 아니라 근위축 유발의 가능성 또한 배제할 수 없음을 밝혔다. 따라서 본 연구는 SIRT1뿐만 아니라 SIRT2 역시 근재생에서 중요한 역할을 함을 증명하며, SIRT2를 타겟으로 한 근손상 또는 근육감소증 치료에 보다 긍정적인 예후를 가져다 줄 것으로 사료되는 바이다.
In mammals, seven sirtuins are NAD+-dependent protein deacetylases. They are known that associated with the regulation of numerous aged-related biological functions and diseases such as diabetes, cardiovascular, neurodegenerative diseases and cancer. SIRT2, one of sirtuin members, is localized mainl...
In mammals, seven sirtuins are NAD+-dependent protein deacetylases. They are known that associated with the regulation of numerous aged-related biological functions and diseases such as diabetes, cardiovascular, neurodegenerative diseases and cancer. SIRT2, one of sirtuin members, is localized mainly in the cytoplasm and transiently shuttle into the nucleus. In adipocytes, SIRT2 promotes lipolysis by regulating FoxO1 and PPARγ. Moreover, Hif1α regulates PGC-1α acetylation state via SIRT2 transcriptional repression in adipose tissues. PGC-1α is transcriptional coactivator that controlled the genes related in energy metabolism. It is a key transcription factor in oxidative metabolism, mitochondrial biogenesis in brown adipose tissue and muscle. Several studies revealed that AMPK enhances activity of SIRT1 resulting in deacetylation and activation of PGC-1α in muscle by MyoD, which is the myogenic regulatory factor. However, SIRT2 have received surprisingly little attention although SIRT2 is also worth consideration as a possible regulatory gene in skeletal muscle. Thus, we got a clue from SIRT2-PGC1α interaction and hypothesized that SIRT2 enhances skeletal muscle regeneration by increasing of AMPK-PGC-1α expression. In skeletal muscle regeneration, SIRT2 enhances mitochondrial biogenesis via activating AMPK and its downstream factors, PGC-1α and ERRα. Then, inhibition of FoxO3 by enhanced AMPK-SIRT2-PGC1α axis blocks atrogin-1, which is activates muscular atrophy. Also, SIRT2 promotes muscle cell proliferation and differentiation via cell-cycle related genes and myogenic regulatory factors. In conclusion, we demonstrated that SIRT2 also participated and plays a role as a positively regulator in skeletal muscle regeneration in vivo likewise SIRT1 does.
In mammals, seven sirtuins are NAD+-dependent protein deacetylases. They are known that associated with the regulation of numerous aged-related biological functions and diseases such as diabetes, cardiovascular, neurodegenerative diseases and cancer. SIRT2, one of sirtuin members, is localized mainly in the cytoplasm and transiently shuttle into the nucleus. In adipocytes, SIRT2 promotes lipolysis by regulating FoxO1 and PPARγ. Moreover, Hif1α regulates PGC-1α acetylation state via SIRT2 transcriptional repression in adipose tissues. PGC-1α is transcriptional coactivator that controlled the genes related in energy metabolism. It is a key transcription factor in oxidative metabolism, mitochondrial biogenesis in brown adipose tissue and muscle. Several studies revealed that AMPK enhances activity of SIRT1 resulting in deacetylation and activation of PGC-1α in muscle by MyoD, which is the myogenic regulatory factor. However, SIRT2 have received surprisingly little attention although SIRT2 is also worth consideration as a possible regulatory gene in skeletal muscle. Thus, we got a clue from SIRT2-PGC1α interaction and hypothesized that SIRT2 enhances skeletal muscle regeneration by increasing of AMPK-PGC-1α expression. In skeletal muscle regeneration, SIRT2 enhances mitochondrial biogenesis via activating AMPK and its downstream factors, PGC-1α and ERRα. Then, inhibition of FoxO3 by enhanced AMPK-SIRT2-PGC1α axis blocks atrogin-1, which is activates muscular atrophy. Also, SIRT2 promotes muscle cell proliferation and differentiation via cell-cycle related genes and myogenic regulatory factors. In conclusion, we demonstrated that SIRT2 also participated and plays a role as a positively regulator in skeletal muscle regeneration in vivo likewise SIRT1 does.
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