5알파-환원효소저해제 (dutasteride, finasteride)의 in vitro 9종 cytochrome P450s 및 7종 UDP-glucuronosyltransferases 효소 활성 저해능 평가 및 5알파-환원효소저해제의 in vivo 약물상호작용 가능성 예측연구 In vitro inhibitory potentials of two 5α-reductase inhibitors, dutasteride and finasteride, on the nine cytochrome P450s and seven UDP-glucuronosyltrasferases and prediction of in vivo drug-drug interactions원문보기
본 연구는 체외환경을 통해 사람 간 마이크로좀 내에서 주요한 cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5)과 UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15)를 이용하고, 재조합 슈퍼좀 (UGT2B15)을 이용하여 5알파-환원효소 저해제 (dutasteride, ...
본 연구는 체외환경을 통해 사람 간 마이크로좀 내에서 주요한 cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5)과 UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15)를 이용하고, 재조합 슈퍼좀 (UGT2B15)을 이용하여 5알파-환원효소 저해제 (dutasteride, finasteride)의 대사효소 가역적 저해능을 평가하는 것이다. 9개의 CYP와 7개의 UGT를 통한 대사효소 가역적 저해능 평가에서, dutasteride의 대사효소 가역적 저해능은 보이지 않았다. 이와 대조적으로, finasteride는 CYP2C9에 매개된 tolbutamide 수산화반응과 CYP2C19에 매개된 4-mephenytoin 수산화반응을 각각 IC50 값 6.88 ± 1.24 μM and 2.28 ± 0.615 μM의 수준으로 저해하는 것으로 관찰되었다. (IC50 value of CYP2C19 is previously known from et al. CYP2C19의 IC50 값은 이전에 발표된 바 있다.) 또한, finasteride는 사람 간 마이크로좀에서 선택적이고, 경쟁적으로 UGT1A4에 의한 trifluoperazine 당화반응을 IC50 값 11.5 ± 1.78 μM 과 Ki 값 6.03 ± 0.291 μM의 수준으로 강하게 저해한다. 이러한 강한 저해능은 UGT1A4의 선택적인 저해제로 잘 알려진 hecogenin의 저해능 수준과 비슷하다. UGT1A4 이외에, 나머지 UGT 동효소(UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15)에 대한 뚜렷하게 나타나는 저해반응은 관찰되지 않았다. 추가적으로 finasteride의 UGT1A4에 매개된 당화반응 선택적 저해능을 평가하기 위해 UGT1A4의 또 다른 기질인 imipramine의 당화반응 저해능을 평가하였다. Imipramine 당화반응에 대한 finasteride의 IC50 값은 16.2 ± 2.03 μM이였다. 그러나 in vitro-in vivo 외삽법을 근거로 finasteride의 임상적 약물상호작용 가능성을 평가한 결과 인체 내에서 간의 UGT효소를 통한 대사적 약물상호작용은 통계적으로 발생하기 어려울 것으로 예상된다.
본 연구는 체외환경을 통해 사람 간 마이크로좀 내에서 주요한 cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5)과 UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15)를 이용하고, 재조합 슈퍼좀 (UGT2B15)을 이용하여 5알파-환원효소 저해제 (dutasteride, finasteride)의 대사효소 가역적 저해능을 평가하는 것이다. 9개의 CYP와 7개의 UGT를 통한 대사효소 가역적 저해능 평가에서, dutasteride의 대사효소 가역적 저해능은 보이지 않았다. 이와 대조적으로, finasteride는 CYP2C9에 매개된 tolbutamide 수산화반응과 CYP2C19에 매개된 4-mephenytoin 수산화반응을 각각 IC50 값 6.88 ± 1.24 μM and 2.28 ± 0.615 μM의 수준으로 저해하는 것으로 관찰되었다. (IC50 value of CYP2C19 is previously known from et al. CYP2C19의 IC50 값은 이전에 발표된 바 있다.) 또한, finasteride는 사람 간 마이크로좀에서 선택적이고, 경쟁적으로 UGT1A4에 의한 trifluoperazine 당화반응을 IC50 값 11.5 ± 1.78 μM 과 Ki 값 6.03 ± 0.291 μM의 수준으로 강하게 저해한다. 이러한 강한 저해능은 UGT1A4의 선택적인 저해제로 잘 알려진 hecogenin의 저해능 수준과 비슷하다. UGT1A4 이외에, 나머지 UGT 동효소(UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15)에 대한 뚜렷하게 나타나는 저해반응은 관찰되지 않았다. 추가적으로 finasteride의 UGT1A4에 매개된 당화반응 선택적 저해능을 평가하기 위해 UGT1A4의 또 다른 기질인 imipramine의 당화반응 저해능을 평가하였다. Imipramine 당화반응에 대한 finasteride의 IC50 값은 16.2 ± 2.03 μM이였다. 그러나 in vitro-in vivo 외삽법을 근거로 finasteride의 임상적 약물상호작용 가능성을 평가한 결과 인체 내에서 간의 UGT효소를 통한 대사적 약물상호작용은 통계적으로 발생하기 어려울 것으로 예상된다.
In the present study, we evaluated the inhibitory potentials of 5α-reductase inhibitors (dutasteride and finasteride) for the major human hepatic cytochrome P450s (CYPs) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) and UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A...
In the present study, we evaluated the inhibitory potentials of 5α-reductase inhibitors (dutasteride and finasteride) for the major human hepatic cytochrome P450s (CYPs) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) and UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15) in vitro using LC-MS/MS by specific marker reactions in human liver microsomes (except for UGT2B15) or recombinant supersomes (UGT2B15). Of the nine tested CYPs and seven tested UGTs, dutasteride did not have inhibitory potential. In contrast to dutasteride, finasteride inhibited CYP2C9-mediated 4-tolbutamide hydroxylation and CYP2C19-mediated 4-mephenytoin hydroxylation in human liver microsome with an IC50 value of 6.88 ± 1.24 μM and 2.28 ± 0.615 μM (previously known from the Yasumori et al., 2006.). Furthermore, finasteride potently, selectively, and competitively inhibited UGT1A4-mediated trifluoperazine-N-glucuronidation in human liver microsomes with an IC50 value of 11.5 ± 1.78 μM and Ki value of 6.03 ± 0.291 μM. This inhibitory potency was similar to that of hecogenin, a well-known inhibitor of UGT1A4. In addition to UGT1A4, finasteride did not seem to inhibit any of the other six UGTs: UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15. Similarly, finasteride markedly inhibited UGT1A4 activity in recombinant human UGT1A4 supersomes, with a Ki value of 6.05 ± 0.410 μM. In addition, finasteride strongly inhibited UGT1A4-catalyzed imipramine-N-β-D-glucuronidation. However, on the basis of an in vitro-in vivo extrapolation, our data strongly suggested that finasteride is unlikely to cause clinically significant drug-drug interactions mediated via inhibition of the hepatic UGT enzymes involved in drug metabolism in vivo.
In the present study, we evaluated the inhibitory potentials of 5α-reductase inhibitors (dutasteride and finasteride) for the major human hepatic cytochrome P450s (CYPs) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5) and UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15) in vitro using LC-MS/MS by specific marker reactions in human liver microsomes (except for UGT2B15) or recombinant supersomes (UGT2B15). Of the nine tested CYPs and seven tested UGTs, dutasteride did not have inhibitory potential. In contrast to dutasteride, finasteride inhibited CYP2C9-mediated 4-tolbutamide hydroxylation and CYP2C19-mediated 4-mephenytoin hydroxylation in human liver microsome with an IC50 value of 6.88 ± 1.24 μM and 2.28 ± 0.615 μM (previously known from the Yasumori et al., 2006.). Furthermore, finasteride potently, selectively, and competitively inhibited UGT1A4-mediated trifluoperazine-N-glucuronidation in human liver microsomes with an IC50 value of 11.5 ± 1.78 μM and Ki value of 6.03 ± 0.291 μM. This inhibitory potency was similar to that of hecogenin, a well-known inhibitor of UGT1A4. In addition to UGT1A4, finasteride did not seem to inhibit any of the other six UGTs: UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15. Similarly, finasteride markedly inhibited UGT1A4 activity in recombinant human UGT1A4 supersomes, with a Ki value of 6.05 ± 0.410 μM. In addition, finasteride strongly inhibited UGT1A4-catalyzed imipramine-N-β-D-glucuronidation. However, on the basis of an in vitro-in vivo extrapolation, our data strongly suggested that finasteride is unlikely to cause clinically significant drug-drug interactions mediated via inhibition of the hepatic UGT enzymes involved in drug metabolism in vivo.
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