췌장암은 예후가 매우 불량하며 효과적인 약물 치료가 없어 표적 발굴은 미충족 의료 수요이다. TMEM16 유전자 군은 10개의 유전자로 이루어져 있고, TMEM16A 부터 TMEM16K로 구성된다. 이 유전자들 중에 TMEM16A, TMEM16B와 TMEM16F 는 이온 채널로 알려져 있으며, TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G 와 TMEM16J 의 경우 인지질 scramblase로 알려져 있으나 정확한 생리적 기능은 아직 확인되지 않았다. TMEM16A의 경우 TMEM16 유전자 군에서 가장 잘 알려진 유전자이며 여러 종류의 암에서 과발현이 보고 되었다. 하지만 췌장암 같은 소화기암에서는 발현이나 임상적 역할이 알려져 있지 않아 본 연구에서는 TMEM16A 가 췌장암의 성장에 관여하며, TMEM16A에 의해 유도되는 저 클로라이드 농도가 세포 성장에 중요한 인자임을 보였다. 또한 본 연구에서는 TMEM16J가 췌장암에서 과발현 하며 EGFR의 조절과 ...
췌장암은 예후가 매우 불량하며 효과적인 약물 치료가 없어 표적 발굴은 미충족 의료 수요이다. TMEM16 유전자 군은 10개의 유전자로 이루어져 있고, TMEM16A 부터 TMEM16K로 구성된다. 이 유전자들 중에 TMEM16A, TMEM16B와 TMEM16F 는 이온 채널로 알려져 있으며, TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G 와 TMEM16J 의 경우 인지질 scramblase로 알려져 있으나 정확한 생리적 기능은 아직 확인되지 않았다. TMEM16A의 경우 TMEM16 유전자 군에서 가장 잘 알려진 유전자이며 여러 종류의 암에서 과발현이 보고 되었다. 하지만 췌장암 같은 소화기암에서는 발현이나 임상적 역할이 알려져 있지 않아 본 연구에서는 TMEM16A 가 췌장암의 성장에 관여하며, TMEM16A에 의해 유도되는 저 클로라이드 농도가 세포 성장에 중요한 인자임을 보였다. 또한 본 연구에서는 TMEM16J가 췌장암에서 과발현 하며 EGFR의 조절과 MAPK pathway 활성화를 통해 세포 성장에 관여하는 것을 입증하였다. 추가적으로 췌장암 환자들을 대상으로 TMEM16A와 TMEM16J의 발현 여부에 따라 무병 생존기간 및 전체 생존기간의 증가 또는 감소를 확인 함으로 TMEM16A와 TMEM16J가 췌장암에서 중요한 예후 인자임을 밝혔다. 이번 연구 결과들을 통해 TMEM16A 억제제의 활용과 TMEM16J와 같은 EGFR을 조절할 수 있는 새로운 타겟을 제안함으로 미충족 의료 수요인 췌장암 치료의 새로운 가능성을 제시할 수 있었고, TMEM16A와 TMEM16J가 췌장암의 예후 인자로서 환자의 재발 또는 생존 위험성을 예측 하는데 활용 할 수 있기에 큰 의미를 가진다고 할 수 있다.
췌장암은 예후가 매우 불량하며 효과적인 약물 치료가 없어 표적 발굴은 미충족 의료 수요이다. TMEM16 유전자 군은 10개의 유전자로 이루어져 있고, TMEM16A 부터 TMEM16K로 구성된다. 이 유전자들 중에 TMEM16A, TMEM16B와 TMEM16F 는 이온 채널로 알려져 있으며, TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G 와 TMEM16J 의 경우 인지질 scramblase로 알려져 있으나 정확한 생리적 기능은 아직 확인되지 않았다. TMEM16A의 경우 TMEM16 유전자 군에서 가장 잘 알려진 유전자이며 여러 종류의 암에서 과발현이 보고 되었다. 하지만 췌장암 같은 소화기암에서는 발현이나 임상적 역할이 알려져 있지 않아 본 연구에서는 TMEM16A 가 췌장암의 성장에 관여하며, TMEM16A에 의해 유도되는 저 클로라이드 농도가 세포 성장에 중요한 인자임을 보였다. 또한 본 연구에서는 TMEM16J가 췌장암에서 과발현 하며 EGFR의 조절과 MAPK pathway 활성화를 통해 세포 성장에 관여하는 것을 입증하였다. 추가적으로 췌장암 환자들을 대상으로 TMEM16A와 TMEM16J의 발현 여부에 따라 무병 생존기간 및 전체 생존기간의 증가 또는 감소를 확인 함으로 TMEM16A와 TMEM16J가 췌장암에서 중요한 예후 인자임을 밝혔다. 이번 연구 결과들을 통해 TMEM16A 억제제의 활용과 TMEM16J와 같은 EGFR을 조절할 수 있는 새로운 타겟을 제안함으로 미충족 의료 수요인 췌장암 치료의 새로운 가능성을 제시할 수 있었고, TMEM16A와 TMEM16J가 췌장암의 예후 인자로서 환자의 재발 또는 생존 위험성을 예측 하는데 활용 할 수 있기에 큰 의미를 가진다고 할 수 있다.
Pancreatic cancer has a very poor prognosis and search for druggable target is unmet medical needs. TMEM16 family genes consist of 10 genes that range from TMEM16A to TMEM16K. Of these genes, TMEM16A, TMEM16B, and TMEM16F are known as ion channels. In addition TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G, and...
Pancreatic cancer has a very poor prognosis and search for druggable target is unmet medical needs. TMEM16 family genes consist of 10 genes that range from TMEM16A to TMEM16K. Of these genes, TMEM16A, TMEM16B, and TMEM16F are known as ion channels. In addition TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G, and TMEM16J are reported as phospholipid scramblase, but their exact physiological function is not yet known. TMEM16A is most well known gene in TMEM16 family and is over-expressed in various cancer types. However, the role of TMEM16A in gastrointestinal cancer, such as pancreatic cancer, has not been revealed. Here we show that TMEM16A promotes cell proliferation in pancreatic cancer cell lines and low chloride status induced by TMEM16A is important mechanism for cell proliferation. In addition, we find that TMEM16J is over-expressed in pancreatic cancer and it has a role of promoting cell proliferation via EGFR over-expression and MAPK pathway activation. Furthermore, pancreatic cancer patients with low expression of TMEM16A and TMEM16J show prolonged survival outcomes than patients with high expression of TMEM16A and TMEM16J. These results indicate that TMEM16A and TMEM16J can be new druggable targets for anti-cancer therapy and have a role as a prognostic factor for survival outcomes in pancreatic cancer. It enables accurate patient risk stratification and may aid in treatment selection.
Pancreatic cancer has a very poor prognosis and search for druggable target is unmet medical needs. TMEM16 family genes consist of 10 genes that range from TMEM16A to TMEM16K. Of these genes, TMEM16A, TMEM16B, and TMEM16F are known as ion channels. In addition TMEM16C, TMEM16D, TMEM16F, TMEM16G, and TMEM16J are reported as phospholipid scramblase, but their exact physiological function is not yet known. TMEM16A is most well known gene in TMEM16 family and is over-expressed in various cancer types. However, the role of TMEM16A in gastrointestinal cancer, such as pancreatic cancer, has not been revealed. Here we show that TMEM16A promotes cell proliferation in pancreatic cancer cell lines and low chloride status induced by TMEM16A is important mechanism for cell proliferation. In addition, we find that TMEM16J is over-expressed in pancreatic cancer and it has a role of promoting cell proliferation via EGFR over-expression and MAPK pathway activation. Furthermore, pancreatic cancer patients with low expression of TMEM16A and TMEM16J show prolonged survival outcomes than patients with high expression of TMEM16A and TMEM16J. These results indicate that TMEM16A and TMEM16J can be new druggable targets for anti-cancer therapy and have a role as a prognostic factor for survival outcomes in pancreatic cancer. It enables accurate patient risk stratification and may aid in treatment selection.
주제어
#세포 성장 췌장암 클로라이드 TMEM16A TMEM16J proliferation pancreatic cancer chloride MAPK EGFR
학위논문 정보
저자
박형순
학위수여기관
Graduate School, Yonsei University
학위구분
국내박사
학과
Dept. of Medical Science
지도교수
Min Goo Lee
발행연도
2016
총페이지
58장
키워드
세포 성장 췌장암 클로라이드 TMEM16A TMEM16J proliferation pancreatic cancer chloride MAPK EGFR
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