[학위논문]Methylazoxymethanol 유발 대뇌피질 이형성증 쥐를 이용한 새로운 영아연축 모델에서의 신경생리학적 변화 A New Rat Model of Infantile Spasms based on Methylazoxylmethanol (MAM)-induced Cortical Dysplasia원문보기
배경 및 목적: 소아에서 대뇌피질 이형성증은 난치성 뇌전증 및 인지장애의 원인으로 잘 알려져있다. Methylazoxymethanol acetate (MAM)의 산전투여를 이용한 대뇌피질 이형성증 동물모델은 대뇌피질 이형성증 환자와 유사한 조직병리학적 이상을 보인다. 본 연구에서는 이 동물모델의 대뇌피질 이형성증에서 ...
배경 및 목적: 소아에서 대뇌피질 이형성증은 난치성 뇌전증 및 인지장애의 원인으로 잘 알려져있다. Methylazoxymethanol acetate (MAM)의 산전투여를 이용한 대뇌피질 이형성증 동물모델은 대뇌피질 이형성증 환자와 유사한 조직병리학적 이상을 보인다. 본 연구에서는 이 동물모델의 대뇌피질 이형성증에서 자기공명영상으로 신경화학물질의 이상을 확인하고N-methyl-D-aspartate (NMDA)로 연축을 유발시킨 뒤 전기생리학적 변화 및 연축 감수성, 약물에 대한 치료효과를 조사하고자 하였다. 방법: 임신15일된 어미 쥐에게 MAM (15mg/kg IP at 9:00, 18:00) 또는 동량의 식염수를 복강 내로 투여하였다. MAM에 노출된 새끼 쥐 및 대조군에서 생후9, 16, 23, 30, 37일에1H-magnetic resonancespectroscopy를 이용하여 뇌 구조 및 해마의 신경대사물질 변화를 조사하고, 생후 30-37일에 개방장 검사 및 공포 학습 기억검사를 시행하여 비교하였다. 산전에 MAM 또는 생리식염수에 노출된 쥐에서 생후 15일째 NMDA (15 mg/kg IP)로 연축을 유발하여 두개 내 뇌파검사를 시행하였으며, 연축횟수, 연축 발생시간을 측정하여 비교하였다. MAM노출 쥐에서 연축 유발 30분 전에 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 또는vigabatrin을 투약하고 연축 횟수 및 연축 발생시간을 조사하여 치료효과를 평가하였다. 결과: 생리식염수에 노출된 대조군에 비해 MAM에 노출된 군에서 MRI 검사결과 전체 대뇌 피질이 얇아지고 뇌실이 확장된 소견을 관찰하였고 시간에 따른 해마의 choline metabolites, total creatine, gamma-aminobutyric acid, glutathione, inositol, taurine의 변화가 두 군간 유의하게 다름을 확인하였다. 행동 실험 결과 대조군에 비해 산전 MAM에 노출된 쥐에서 불안 관련 행동과 공포 관련 기억이 유의하게 감소하였다 (p < 0.05). 또한 산전MAM에 노출된 쥐들은 대조군에 비해 NMDA 유발 연축의 횟수가 유의하게 증가하였고 (p < 0.05), 연축 시 감마 주파수(25-80 Hz)와 80-100 Hz 리플(ripples)의 절대 파워값(μV2)이 유의하게 증가하였다 (p < 0.05). 약물을 투여하지 않은 군에 비해 vigabatrin으로 전처치한 군에서 연축 횟수가 의미있게 감소하였고ACTH의 전처치 군에서는 차이가 없었다. 결론: 산전MAM 노출 후 발생한 대뇌피질 이형성증이 있는 어린 쥐에서MRS를 통한신경화학물질의 발달이상을 규명하였다. 이러한 대뇌피질 기형을 동반한 동물모델은 불안 및 공포 관련 인지행동 장애와 NMDA유발 연축 감수성증가 및 연축시 고주파 진동의 증가를 보였으며, 이 연축은 vigabatrin에 의해 효과적으로 억제되었다. 이에 본 동물 모델을 증후성 영아연축의 병태생리기전 및 치료 전략에 대한 연구를 위한 유용한 모델로 제시하는 바이다.
배경 및 목적: 소아에서 대뇌피질 이형성증은 난치성 뇌전증 및 인지장애의 원인으로 잘 알려져있다. Methylazoxymethanol acetate (MAM)의 산전투여를 이용한 대뇌피질 이형성증 동물모델은 대뇌피질 이형성증 환자와 유사한 조직병리학적 이상을 보인다. 본 연구에서는 이 동물모델의 대뇌피질 이형성증에서 자기공명영상으로 신경화학물질의 이상을 확인하고N-methyl-D-aspartate (NMDA)로 연축을 유발시킨 뒤 전기생리학적 변화 및 연축 감수성, 약물에 대한 치료효과를 조사하고자 하였다. 방법: 임신15일된 어미 쥐에게 MAM (15mg/kg IP at 9:00, 18:00) 또는 동량의 식염수를 복강 내로 투여하였다. MAM에 노출된 새끼 쥐 및 대조군에서 생후9, 16, 23, 30, 37일에1H-magnetic resonancespectroscopy를 이용하여 뇌 구조 및 해마의 신경대사물질 변화를 조사하고, 생후 30-37일에 개방장 검사 및 공포 학습 기억검사를 시행하여 비교하였다. 산전에 MAM 또는 생리식염수에 노출된 쥐에서 생후 15일째 NMDA (15 mg/kg IP)로 연축을 유발하여 두개 내 뇌파검사를 시행하였으며, 연축횟수, 연축 발생시간을 측정하여 비교하였다. MAM노출 쥐에서 연축 유발 30분 전에 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 또는vigabatrin을 투약하고 연축 횟수 및 연축 발생시간을 조사하여 치료효과를 평가하였다. 결과: 생리식염수에 노출된 대조군에 비해 MAM에 노출된 군에서 MRI 검사결과 전체 대뇌 피질이 얇아지고 뇌실이 확장된 소견을 관찰하였고 시간에 따른 해마의 choline metabolites, total creatine, gamma-aminobutyric acid, glutathione, inositol, taurine의 변화가 두 군간 유의하게 다름을 확인하였다. 행동 실험 결과 대조군에 비해 산전 MAM에 노출된 쥐에서 불안 관련 행동과 공포 관련 기억이 유의하게 감소하였다 (p < 0.05). 또한 산전MAM에 노출된 쥐들은 대조군에 비해 NMDA 유발 연축의 횟수가 유의하게 증가하였고 (p < 0.05), 연축 시 감마 주파수(25-80 Hz)와 80-100 Hz 리플(ripples)의 절대 파워값(μV2)이 유의하게 증가하였다 (p < 0.05). 약물을 투여하지 않은 군에 비해 vigabatrin으로 전처치한 군에서 연축 횟수가 의미있게 감소하였고ACTH의 전처치 군에서는 차이가 없었다. 결론: 산전MAM 노출 후 발생한 대뇌피질 이형성증이 있는 어린 쥐에서MRS를 통한신경화학물질의 발달이상을 규명하였다. 이러한 대뇌피질 기형을 동반한 동물모델은 불안 및 공포 관련 인지행동 장애와 NMDA유발 연축 감수성증가 및 연축시 고주파 진동의 증가를 보였으며, 이 연축은 vigabatrin에 의해 효과적으로 억제되었다. 이에 본 동물 모델을 증후성 영아연축의 병태생리기전 및 치료 전략에 대한 연구를 위한 유용한 모델로 제시하는 바이다.
Background: Cortical dysplasia (CD) is a well-established etiology of medically intractable epilepsies and cognitive disabilities in children. The experimental model of CD obtained by prenatal administration of methylazoxymethanol acetate (MAM) mimics the histopathological abnormalities observed in ...
Background: Cortical dysplasia (CD) is a well-established etiology of medically intractable epilepsies and cognitive disabilities in children. The experimental model of CD obtained by prenatal administration of methylazoxymethanol acetate (MAM) mimics the histopathological abnormalities observed in the patients with CD. In young rats with MAM-induced CD, the neurochemical profiles were obtained and the electrophysiological features of epileptic spasms provoked by N-methyl-D-aspartate (NMDA) were investigated. Methods: To produce cortical malformations to infant rats, two dosages of MAM (15mg/kg IP) were injected to pregnant rats at gestational day 15. The structural and neurochemical changes of the prenatally MAM-exposed rat brain were monitored using 1H-magnetic resonance imaging/spectroscopy. In prenatally MAM-exposed rats and the controls, spasms were triggered by single (15 mg/kg on postnatal day 15 [P15]) or multiple doses (6 mg/kg on P12, 10 mg/kg on P13, and 15 mg/kg on P15) of NMDA and the data of spasms expression were obtained. In prenatally MAM-exposed rats with single NMDA-induced spasms, the intracranial electroencephalography (EEG) was done and the pre-treatment response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) or vigabatrin was also examined. Results: Compared to saline-exposed controls, MAM-exposed rats showed thinning of entire cortex with enlarged ventricles on MR imaging and significantly different developmental pattern of choline, total creatine, gamma-aminobutyric acid, glutathione, inositol and taurine on hippocampal MRS. The prenatally MAM-exposed rats showed the significantly greater number of spasms and the significantly shorter latency to onset of spasms compared to the controls during the multiple NMDA-triggered spasms. The prenatally MAM-exposed rat showed significantly increased EEG powers (μV2) of gamma frequency (25-80 Hz) and 80-100 Hz ripples during spasms compared to controls (p = 0.029). Vigabatrin pretreatment significantly suppressed the development of spasms in prenatally MAM-triggered rats compared to the controls (p< 0.05), while ACTH did not. Conclusion: This study demonstrates the anatomical and neurochemical alterations of the prenatal MAM-exposed rats by in vivo MR spectroscopy. These rats with cortical malformation showed increased spasms susceptibility with denser high frequency oscillations during spasms and relevant response to vigabatrin. This model can be considered as a model of infantile spasms based on CD or infantile spasms with symptomatic etiology.
Background: Cortical dysplasia (CD) is a well-established etiology of medically intractable epilepsies and cognitive disabilities in children. The experimental model of CD obtained by prenatal administration of methylazoxymethanol acetate (MAM) mimics the histopathological abnormalities observed in the patients with CD. In young rats with MAM-induced CD, the neurochemical profiles were obtained and the electrophysiological features of epileptic spasms provoked by N-methyl-D-aspartate (NMDA) were investigated. Methods: To produce cortical malformations to infant rats, two dosages of MAM (15mg/kg IP) were injected to pregnant rats at gestational day 15. The structural and neurochemical changes of the prenatally MAM-exposed rat brain were monitored using 1H-magnetic resonance imaging/spectroscopy. In prenatally MAM-exposed rats and the controls, spasms were triggered by single (15 mg/kg on postnatal day 15 [P15]) or multiple doses (6 mg/kg on P12, 10 mg/kg on P13, and 15 mg/kg on P15) of NMDA and the data of spasms expression were obtained. In prenatally MAM-exposed rats with single NMDA-induced spasms, the intracranial electroencephalography (EEG) was done and the pre-treatment response to adrenocorticotropic hormone (ACTH) or vigabatrin was also examined. Results: Compared to saline-exposed controls, MAM-exposed rats showed thinning of entire cortex with enlarged ventricles on MR imaging and significantly different developmental pattern of choline, total creatine, gamma-aminobutyric acid, glutathione, inositol and taurine on hippocampal MRS. The prenatally MAM-exposed rats showed the significantly greater number of spasms and the significantly shorter latency to onset of spasms compared to the controls during the multiple NMDA-triggered spasms. The prenatally MAM-exposed rat showed significantly increased EEG powers (μV2) of gamma frequency (25-80 Hz) and 80-100 Hz ripples during spasms compared to controls (p = 0.029). Vigabatrin pretreatment significantly suppressed the development of spasms in prenatally MAM-triggered rats compared to the controls (p< 0.05), while ACTH did not. Conclusion: This study demonstrates the anatomical and neurochemical alterations of the prenatal MAM-exposed rats by in vivo MR spectroscopy. These rats with cortical malformation showed increased spasms susceptibility with denser high frequency oscillations during spasms and relevant response to vigabatrin. This model can be considered as a model of infantile spasms based on CD or infantile spasms with symptomatic etiology.
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