스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 체내에서 자가면역질환, 골다공증 등 여러 질병에 관련되어 있는 자연적 리간드(natural ligand)이다. S1P는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)의 종류인 스핑고신-1-인산 수용체 (sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR)와 결합하여 세포분화와 ...
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 체내에서 자가면역질환, 골다공증 등 여러 질병에 관련되어 있는 자연적 리간드(natural ligand)이다. S1P는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)의 종류인 스핑고신-1-인산 수용체 (sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR)와 결합하여 세포분화와 세포사멸 등 세포에 다양한 영향을 미친다. S1PR는 5개의 아류형이 있다(S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, S1P5). 특히 S1PR1은 림프구에 의한 자가면역에 관련되어있다. S1P가 림프구에 발현된 S1PR1에 결합하여 활성화되면 림프구는 중추신경계로 이동하여 면역활동을 한다. 이 때 림프구가 비정상적으로 작동하여 신경세포(neuron)의 수초 (myelin)를 손상시키는 경우를 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)이라고 한다.
다발성 경화증의 치료목표는 첫 번째로 S1PR1을 내재화시켜 림프구가 중추신경계로 이동하는 것을 억제하여 증상을 완화시키는 것이고 두 번째는 S1PR5에 의한 수초 재생이다. 현재 FDA의 승인을 받아 경구치료제로 사용되고 있는 핀고리모드(Gilenya, FTY720)는 다발성 경화증의 증상 완화뿐만 아니라 S1PR3에도 선택성 없이 작용하여 서맥을 포함한 몇 가지 부작용을 유발한다. 따라서 S1PR3에 결합하지 않고 S1PR1과 S1PR5에 선택적으로 결합하는 화합물의 개발이 필요하다.
본 연구에서는 GSK 2263167 화합물의 구조를 기반으로 하여 새로운 S1PR1 작용제의 시리즈를 설계하였고 in silico study를 통해 기존에 알려진 리간드 복합체의 결합부위에 화합물이 잘 결합하는 것을 확인하였다. Triazole 구조와 benzotriazole 구조를 가진 두 가지 시리즈를 합성하였다. Triazole 시리즈 에서는 모든 화합물에 대해 활성이 없었다. Benzotriazole 시리즈에서는 KKPJ0020화합물에서 IC50 값 2 μM 수준의 활성이 나타나는 것을 확인하였다. 더 좋은 활성을 나타내는 화합물을 합성하기 위하여 추가적으로 구조를 수정하여 합성하고 S1PR1에 활성이 좋은 화합물에 대하여 S1PR3, S1PR5에 대한 활성과 안정성검사를 실행할 예정이다.
다발성경화증, S1PR1
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 체내에서 자가면역질환, 골다공증 등 여러 질병에 관련되어 있는 자연적 리간드(natural ligand)이다. S1P는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)의 종류인 스핑고신-1-인산 수용체 (sphingosine-1-phosphate receptor, S1PR)와 결합하여 세포분화와 세포사멸 등 세포에 다양한 영향을 미친다. S1PR는 5개의 아류형이 있다(S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, S1P5). 특히 S1PR1은 림프구에 의한 자가면역에 관련되어있다. S1P가 림프구에 발현된 S1PR1에 결합하여 활성화되면 림프구는 중추신경계로 이동하여 면역활동을 한다. 이 때 림프구가 비정상적으로 작동하여 신경세포(neuron)의 수초 (myelin)를 손상시키는 경우를 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)이라고 한다.
다발성 경화증의 치료목표는 첫 번째로 S1PR1을 내재화시켜 림프구가 중추신경계로 이동하는 것을 억제하여 증상을 완화시키는 것이고 두 번째는 S1PR5에 의한 수초 재생이다. 현재 FDA의 승인을 받아 경구치료제로 사용되고 있는 핀고리모드(Gilenya, FTY720)는 다발성 경화증의 증상 완화뿐만 아니라 S1PR3에도 선택성 없이 작용하여 서맥을 포함한 몇 가지 부작용을 유발한다. 따라서 S1PR3에 결합하지 않고 S1PR1과 S1PR5에 선택적으로 결합하는 화합물의 개발이 필요하다.
본 연구에서는 GSK 2263167 화합물의 구조를 기반으로 하여 새로운 S1PR1 작용제의 시리즈를 설계하였고 in silico study를 통해 기존에 알려진 리간드 복합체의 결합부위에 화합물이 잘 결합하는 것을 확인하였다. Triazole 구조와 benzotriazole 구조를 가진 두 가지 시리즈를 합성하였다. Triazole 시리즈 에서는 모든 화합물에 대해 활성이 없었다. Benzotriazole 시리즈에서는 KKPJ0020화합물에서 IC50 값 2 μM 수준의 활성이 나타나는 것을 확인하였다. 더 좋은 활성을 나타내는 화합물을 합성하기 위하여 추가적으로 구조를 수정하여 합성하고 S1PR1에 활성이 좋은 화합물에 대하여 S1PR3, S1PR5에 대한 활성과 안정성검사를 실행할 예정이다.
Sphingosine-1-phosphate (S1P) is one of the bioactive lipid mediator that is associated with diverse autoimmune diseases and osteoporosis. S1P affects immunomodulation, cell differentiation, and apoptosis by binding to S1P receptor. There are five isoenzymes of S1P receptors (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1...
Sphingosine-1-phosphate (S1P) is one of the bioactive lipid mediator that is associated with diverse autoimmune diseases and osteoporosis. S1P affects immunomodulation, cell differentiation, and apoptosis by binding to S1P receptor. There are five isoenzymes of S1P receptors (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, and S1PR5). Among them, S1PR1 is the most crucial target protein for the treatment of multiple sclerosis (MS). When S1P binds to S1PR1, lymphocytes migrate to the central nervous system (CNS) and eliminate the myelin of neurons. Therefore, several S1PR1 modulators have been developed for the immunodepression by affecting lymphocyte trafficking. In this thesis, novel S1PR1 agonists were synthesized and biologically evaluated to develop promising drug candidates lowering the circulating lymphocytes by internalization of S1PR1 on lymphocyte and to re-myelinate axons by S1PR5. A marketed MS drug, fingolimod (FTY720/Gilenya; Novartis), is a non-selective S1PR modulator that binds to S1PR1,3,4, and 5. Although FTY720 shows good therapeutic efficacy, it causes a severe side effect such as bradycardia. Consequently, it is warranted to develop more promising and safe S1PR1 agonists to treat MS.
In this study, a new series of S1PR1 agonists has been designed on the basis of the chemical structure of GSK 2263167. In silico study predicted that the newly designed compounds may make superior interactions within the binding site of S1PR1-known ligand of the S1PR1 crystal structure. Herein, we synthesize two series of novel S1P1 agonists possessing a triazole or a benzotriazole structure. Although all compounds of triazole series showed no activity on the calcium assay, one benzotriazole series compound (KKPJ0020, IC50 = 2μM) exhibited the effects on the same in vitro assay. Thus, further optimization of the active compound is in need for the identification of potent drugs possessing improved potency.
Multiple sclerosis, S1PR1
Sphingosine-1-phosphate (S1P) is one of the bioactive lipid mediator that is associated with diverse autoimmune diseases and osteoporosis. S1P affects immunomodulation, cell differentiation, and apoptosis by binding to S1P receptor. There are five isoenzymes of S1P receptors (S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4, and S1PR5). Among them, S1PR1 is the most crucial target protein for the treatment of multiple sclerosis (MS). When S1P binds to S1PR1, lymphocytes migrate to the central nervous system (CNS) and eliminate the myelin of neurons. Therefore, several S1PR1 modulators have been developed for the immunodepression by affecting lymphocyte trafficking. In this thesis, novel S1PR1 agonists were synthesized and biologically evaluated to develop promising drug candidates lowering the circulating lymphocytes by internalization of S1PR1 on lymphocyte and to re-myelinate axons by S1PR5. A marketed MS drug, fingolimod (FTY720/Gilenya; Novartis), is a non-selective S1PR modulator that binds to S1PR1,3,4, and 5. Although FTY720 shows good therapeutic efficacy, it causes a severe side effect such as bradycardia. Consequently, it is warranted to develop more promising and safe S1PR1 agonists to treat MS.
In this study, a new series of S1PR1 agonists has been designed on the basis of the chemical structure of GSK 2263167. In silico study predicted that the newly designed compounds may make superior interactions within the binding site of S1PR1-known ligand of the S1PR1 crystal structure. Herein, we synthesize two series of novel S1P1 agonists possessing a triazole or a benzotriazole structure. Although all compounds of triazole series showed no activity on the calcium assay, one benzotriazole series compound (KKPJ0020, IC50 = 2μM) exhibited the effects on the same in vitro assay. Thus, further optimization of the active compound is in need for the identification of potent drugs possessing improved potency.
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