장기 이식 환자들에게 투여되는 면역억제제 중 Tacrolimus가 적은 용량으로 면역억제 효과를 나타내고 있어서 가장 많은 사용량을 나타내나 1일 2회 복용해야 하며, 이를 개선시킨 서방화 제제는 아드바그랍TM 만이 시판되고 있다. 또한, 과민성 방광에 사용되는 Imidafenacin은 방광에 대한 ...
장기 이식 환자들에게 투여되는 면역억제제 중 Tacrolimus가 적은 용량으로 면역억제 효과를 나타내고 있어서 가장 많은 사용량을 나타내나 1일 2회 복용해야 하며, 이를 개선시킨 서방화 제제는 아드바그랍TM 만이 시판되고 있다. 또한, 과민성 방광에 사용되는 Imidafenacin은 방광에 대한 선택성이 우수하고 반감기가 짧아 항무스카린 제제의 부작용 빈도가 적을 것으로 예상되는 약물이다. 그러나, 1일 2회 복용해야 하기 때문에 복약 순응도가 떨어져 약물 복용이 지속적으로 이루어지지 않을 가능성이 있다. 따라서, 본 연구에서는 환자의 복약 순응도를 높이고, 부작용을 감소시키기 위하여 유동층 코팅기를 이용하여 Tacrolimus와 Imidafenacin의 서방화 펠렛 제제 연구를 실시하였다. Tacrolimus는 난용성 약물로써 용해도를 개선 시킨 후 제제화 연구를 진행하여야 한다. Tacrolimus의 용해도를 개선시키기 위하여 고체분산체 기법을 사용하였고, 제제화 하기에 충분한 용해도를 확보하였다. 제조한 Tacrolimus 고체분산체를 가지고 matrix type과 reservoir type의 서방화 제제를 제조하였다. Matrix type의 서방화 제제중에서 이중정 제형이 시판제제와 유사한 용출양상을 나타내었고, 유동층 코팅기를 사용하여 제조한 Reservoir type의 서방화 제제도 또한 시판제제와 유사한 용출양상을 나타내었다. 이를 바탕으로 matrix type의 이중정 제형과reservoir type의 서방화 제제를 가지고 원숭이에서 in vivo 시험을 진행하였고, reservoir type의 서방화 제제에서 시판제제와 유사한 생체 이용률을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 수용성 약물인 Imidafenacin의 서방화 제제를 설계하기 위하여 연합기를 사용하여 matrix type, 유동층 코팅기를 이용하여 reservoir type의 서방화 제제를 제조하였고, in vitro 상에서 용출 양상을 비교하였다. 용출 시작 후 8시간 시점까지의 용출률을 가지고 dissolution efficiency를 구하여 서방화 기제의 함유량과의 상관성을 구하였고, reservoir type의 서방화 제제가 matrix type의 서방화 제제보다 높은 상관성을 나타내었다. Reservoir type의 Imidafenacin 서방제제를 가지고 비글견에서 in vivo 시험을 진행하였고, 속방제제와 유사한 AUC, Cmax를 나타내었다. 결론적으로 본 연구에서 설계된 tacrolimus 서방 펠렛과 imidafenacin 서방 펠렛은 이식 환자와 과민성 방광 증상 환자의 약물 투여에 대한 복약 순응도를 높여주고, 제제의 부작용 발현 빈도를 감소시켜 약효 증대에 도움이 될 것으로 판단된다.
장기 이식 환자들에게 투여되는 면역억제제 중 Tacrolimus가 적은 용량으로 면역억제 효과를 나타내고 있어서 가장 많은 사용량을 나타내나 1일 2회 복용해야 하며, 이를 개선시킨 서방화 제제는 아드바그랍TM 만이 시판되고 있다. 또한, 과민성 방광에 사용되는 Imidafenacin은 방광에 대한 선택성이 우수하고 반감기가 짧아 항무스카린 제제의 부작용 빈도가 적을 것으로 예상되는 약물이다. 그러나, 1일 2회 복용해야 하기 때문에 복약 순응도가 떨어져 약물 복용이 지속적으로 이루어지지 않을 가능성이 있다. 따라서, 본 연구에서는 환자의 복약 순응도를 높이고, 부작용을 감소시키기 위하여 유동층 코팅기를 이용하여 Tacrolimus와 Imidafenacin의 서방화 펠렛 제제 연구를 실시하였다. Tacrolimus는 난용성 약물로써 용해도를 개선 시킨 후 제제화 연구를 진행하여야 한다. Tacrolimus의 용해도를 개선시키기 위하여 고체분산체 기법을 사용하였고, 제제화 하기에 충분한 용해도를 확보하였다. 제조한 Tacrolimus 고체분산체를 가지고 matrix type과 reservoir type의 서방화 제제를 제조하였다. Matrix type의 서방화 제제중에서 이중정 제형이 시판제제와 유사한 용출양상을 나타내었고, 유동층 코팅기를 사용하여 제조한 Reservoir type의 서방화 제제도 또한 시판제제와 유사한 용출양상을 나타내었다. 이를 바탕으로 matrix type의 이중정 제형과reservoir type의 서방화 제제를 가지고 원숭이에서 in vivo 시험을 진행하였고, reservoir type의 서방화 제제에서 시판제제와 유사한 생체 이용률을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 수용성 약물인 Imidafenacin의 서방화 제제를 설계하기 위하여 연합기를 사용하여 matrix type, 유동층 코팅기를 이용하여 reservoir type의 서방화 제제를 제조하였고, in vitro 상에서 용출 양상을 비교하였다. 용출 시작 후 8시간 시점까지의 용출률을 가지고 dissolution efficiency를 구하여 서방화 기제의 함유량과의 상관성을 구하였고, reservoir type의 서방화 제제가 matrix type의 서방화 제제보다 높은 상관성을 나타내었다. Reservoir type의 Imidafenacin 서방제제를 가지고 비글견에서 in vivo 시험을 진행하였고, 속방제제와 유사한 AUC, Cmax를 나타내었다. 결론적으로 본 연구에서 설계된 tacrolimus 서방 펠렛과 imidafenacin 서방 펠렛은 이식 환자와 과민성 방광 증상 환자의 약물 투여에 대한 복약 순응도를 높여주고, 제제의 부작용 발현 빈도를 감소시켜 약효 증대에 도움이 될 것으로 판단된다.
Among the immunosuppressants administered to the transplant patients, Tacrolimus exhibits the immunosuppressive effect with a small dose, which is the most commonly used dose, but should be taken twice a day. AdvagrafTM which has sustained release formulation is only commercially available. In addit...
Among the immunosuppressants administered to the transplant patients, Tacrolimus exhibits the immunosuppressive effect with a small dose, which is the most commonly used dose, but should be taken twice a day. AdvagrafTM which has sustained release formulation is only commercially available. In addition, Imidafenacin, which is used for irritable bladder, is a drug expected to have a low frequency of side effects of antimuscarinic agents due to its excellent selectivity to bladder and its short half-life. However, since it is usually taken twice a day, the compliance with the medication might be poor and the medication may not be continuously administered. Therefore, in this study, we conducted a sustained-release pellet preparation study of tacrolimus and imidafenacin using a fluidized-bed coating to increase patient adherence and reduce side effects. Tacrolimus should be studied as an insoluble drug after its solubility has been improved. A solid dispersion technique was used to improve the solubility of tacrolimus and sufficient solubility was secured for formulation. The type of matrix and reservoir sustained release formulation were prepared with the tacrolimus solid dispersion. Among the sustained release formulations of matrix type, the double-layered tablet resulted in similar dissolution profiles to that of the commercial product and the sustained release formulations of reservoir type prepared with the fluidized-bed coating also showed similar dissolution profiles to that of the commercial product. Based on these results, in vivo tests were carried out on monkeys with matrix type double-layered tablet and reservoir type sustained release formulations. The sustained release formulations of reservoir type showed bioavailability similar to that of marketed formulations. In order to design a sustained release formulation of water soluble drug imidafenacin, a reservoir type sustained release formulation was prepared using a fluidized-bed coating and a matrix type sustained release formulation was prepared using planetary mixer and the dissolution profiles were compared in vitro. The dissolution efficiency was determined with the dissolution rate up to 8 hours right after dissolution test, and the correlation with the content of the sustained release agent was obtained. The sustained release agent of the reservoir type resulted in a higher correlation than the sustained release agent of the matrix type. In vivo studies of reservoir type imidafenacin sustained release formulation in beagle dogs showed similar AUC and Cmax to that of immediately release formulation. In conclusion, the designed tacrolimus and imidafenacin sustained-release pellet may improve the compliance with the drug administration related to patients with transplantation and irritable bladder symptoms and reduce the incidence of adverse drug reactions.
Among the immunosuppressants administered to the transplant patients, Tacrolimus exhibits the immunosuppressive effect with a small dose, which is the most commonly used dose, but should be taken twice a day. AdvagrafTM which has sustained release formulation is only commercially available. In addition, Imidafenacin, which is used for irritable bladder, is a drug expected to have a low frequency of side effects of antimuscarinic agents due to its excellent selectivity to bladder and its short half-life. However, since it is usually taken twice a day, the compliance with the medication might be poor and the medication may not be continuously administered. Therefore, in this study, we conducted a sustained-release pellet preparation study of tacrolimus and imidafenacin using a fluidized-bed coating to increase patient adherence and reduce side effects. Tacrolimus should be studied as an insoluble drug after its solubility has been improved. A solid dispersion technique was used to improve the solubility of tacrolimus and sufficient solubility was secured for formulation. The type of matrix and reservoir sustained release formulation were prepared with the tacrolimus solid dispersion. Among the sustained release formulations of matrix type, the double-layered tablet resulted in similar dissolution profiles to that of the commercial product and the sustained release formulations of reservoir type prepared with the fluidized-bed coating also showed similar dissolution profiles to that of the commercial product. Based on these results, in vivo tests were carried out on monkeys with matrix type double-layered tablet and reservoir type sustained release formulations. The sustained release formulations of reservoir type showed bioavailability similar to that of marketed formulations. In order to design a sustained release formulation of water soluble drug imidafenacin, a reservoir type sustained release formulation was prepared using a fluidized-bed coating and a matrix type sustained release formulation was prepared using planetary mixer and the dissolution profiles were compared in vitro. The dissolution efficiency was determined with the dissolution rate up to 8 hours right after dissolution test, and the correlation with the content of the sustained release agent was obtained. The sustained release agent of the reservoir type resulted in a higher correlation than the sustained release agent of the matrix type. In vivo studies of reservoir type imidafenacin sustained release formulation in beagle dogs showed similar AUC and Cmax to that of immediately release formulation. In conclusion, the designed tacrolimus and imidafenacin sustained-release pellet may improve the compliance with the drug administration related to patients with transplantation and irritable bladder symptoms and reduce the incidence of adverse drug reactions.
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