호흡기융합바이러스(RSV)와 인플루엔자 바이러스는 겨울철 급성 하기도 감염에따른 기관지염의 주요 원인으로 꼽힌다. 일반적으로 호흡기융합바이러스보다 인플루엔자 바이러스의 독성이 높고 심각한 것으로 인식되지만, 면역 체계가 불완전한 4세 미만의 유아, 심폐 질환을 가진 환자, 그리고 노인과 같은 일부 환자군에서는 폐렴, 천식을 유발하거나 심한 경우 사망에 이르게 하는 등 그 심각성이 무시할 수 없는 수준이다. 세계적으로 문제가 되고 있는 두 바이러스임에도, 이에 대한 치료 연구가 충분히 이루어지지 않고 있다. 특히, 호흡기융합바이러스의 경우 아직까지 사용 가능한 백신이나 치료제가 전무한 실정이다. Ribavirin(Virazole)이라는 nucleoside 유사체가 호흡기융합바이러스에 대한 억제효과가 있다고 알려져 있지만, 그 효과가 크지 않고 세포 독성이나 발암 등 부작용이 심각해 권장되지 않고 있다. 인플루엔자 바이러스에 대한 치료 연구는 호흡기융합바이러스에 비하면 잘 되어 있는 편이다. 그러나, 비교적 안정한 유전자를 가진 호흡기융합바이러스와 달리, 유전자가 8여개의 조각으로 나누어 진 데다가 여러 숙주를 동시에 감염시킬 수 있는 인플루엔자 바이러스는 그 변이율이 상당히 높다. 이는 끊임없는 변이를 통해 치료제나 백신에 대한 내성의 획득이 쉽다는 것을 의미하며, 실제로 거의 모든 인플루엔자 바이러스 치료제에 대해 내성이 확보되어, 2009년 개발된 Tamiflu(...
호흡기융합바이러스(RSV)와 인플루엔자 바이러스는 겨울철 급성 하기도 감염에따른 기관지염의 주요 원인으로 꼽힌다. 일반적으로 호흡기융합바이러스보다 인플루엔자 바이러스의 독성이 높고 심각한 것으로 인식되지만, 면역 체계가 불완전한 4세 미만의 유아, 심폐 질환을 가진 환자, 그리고 노인과 같은 일부 환자군에서는 폐렴, 천식을 유발하거나 심한 경우 사망에 이르게 하는 등 그 심각성이 무시할 수 없는 수준이다. 세계적으로 문제가 되고 있는 두 바이러스임에도, 이에 대한 치료 연구가 충분히 이루어지지 않고 있다. 특히, 호흡기융합바이러스의 경우 아직까지 사용 가능한 백신이나 치료제가 전무한 실정이다. Ribavirin(Virazole)이라는 nucleoside 유사체가 호흡기융합바이러스에 대한 억제효과가 있다고 알려져 있지만, 그 효과가 크지 않고 세포 독성이나 발암 등 부작용이 심각해 권장되지 않고 있다. 인플루엔자 바이러스에 대한 치료 연구는 호흡기융합바이러스에 비하면 잘 되어 있는 편이다. 그러나, 비교적 안정한 유전자를 가진 호흡기융합바이러스와 달리, 유전자가 8여개의 조각으로 나누어 진 데다가 여러 숙주를 동시에 감염시킬 수 있는 인플루엔자 바이러스는 그 변이율이 상당히 높다. 이는 끊임없는 변이를 통해 치료제나 백신에 대한 내성의 획득이 쉽다는 것을 의미하며, 실제로 거의 모든 인플루엔자 바이러스 치료제에 대해 내성이 확보되어, 2009년 개발된 Tamiflu(Oseltamivir) 외에는 뚜렷한 억제효과를 보이지 않고 있다. 이러한 호흡기 바이러스는 감염시에 극심한 염증 반응을 유도하여, 바이러스 본연의 병리작용보다도 면역체계의 대응에 따른 면역병리적 증상이 더욱 심각하다. 그렇기 때문에, 이러한 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위해서는 바이러스 활성을 억제함과 동시에 면역체계를 조절할 수 있는 요법이 필요하다고 강조되고 있다. p38 MAPK는 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) family의 일종으로, 세포의 생존과 관련된 신호를 담당하는 신호전달물질이다. MAPK family 중에서도 p38은 염증반응에 관여함이 밝혀짐에 따라 선천면역체계에서의 중요성이 부각되고 있는 단백질이다. 최근의 연구에서, 여러 호흡기바이러스가 감염 과정에서 p38 MAPK를 활성화시키고, 그것이 호흡기바이러스의 감염 이후 양상에 큰 영향을 미친다는 내용의 보고가 있었다. 이에, 본 연구에서는 새롭게 개발된 p38 MAPK의 억제제를 통해 p38 MAPK의 활성화를 저해하고, 그에 따른 호흡기바이러스의 억제 효과를 관찰하였다. 신규 p38 MAPK 억제제는 효과적이고 선택적으로 바이러스에 의한 p38의 활성화를 억제하였고, 그에 따라 바이러스의 증식을 저해하였다. 또한, 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 억제함으로써, 바이러스 증식 억제와 염증 반응 조절이라는 호흡기바이러스 치료의 두 가지 요건을 모두 만족시킬 수 있는 것으로 나타났다. p38의 억제를 통한 호흡기바이러스의 저해는 바이러스 치료에 접근하는 새로운전략을 제시하였다 할 수 있다. 이전까지의 항바이러스제는 모두 바이러스의 단백질이나 유전자를 표적으로 하여 바이러스를 직접 억제하는 방식이었다면, 본 논문은 바이러스가 아닌, 바이러스가 필요로 하는 숙주의 단백질을 표적으로 하였다. 이는 바이러스의 변이에 따른 치료 활성의 감소를 방지할 수 있다는 점에서 이후 호흡기바이러스에 대한 치료제 개발의 효과적인 전략이 될 수 있을 것이다.
호흡기융합바이러스(RSV)와 인플루엔자 바이러스는 겨울철 급성 하기도 감염에따른 기관지염의 주요 원인으로 꼽힌다. 일반적으로 호흡기융합바이러스보다 인플루엔자 바이러스의 독성이 높고 심각한 것으로 인식되지만, 면역 체계가 불완전한 4세 미만의 유아, 심폐 질환을 가진 환자, 그리고 노인과 같은 일부 환자군에서는 폐렴, 천식을 유발하거나 심한 경우 사망에 이르게 하는 등 그 심각성이 무시할 수 없는 수준이다. 세계적으로 문제가 되고 있는 두 바이러스임에도, 이에 대한 치료 연구가 충분히 이루어지지 않고 있다. 특히, 호흡기융합바이러스의 경우 아직까지 사용 가능한 백신이나 치료제가 전무한 실정이다. Ribavirin(Virazole)이라는 nucleoside 유사체가 호흡기융합바이러스에 대한 억제효과가 있다고 알려져 있지만, 그 효과가 크지 않고 세포 독성이나 발암 등 부작용이 심각해 권장되지 않고 있다. 인플루엔자 바이러스에 대한 치료 연구는 호흡기융합바이러스에 비하면 잘 되어 있는 편이다. 그러나, 비교적 안정한 유전자를 가진 호흡기융합바이러스와 달리, 유전자가 8여개의 조각으로 나누어 진 데다가 여러 숙주를 동시에 감염시킬 수 있는 인플루엔자 바이러스는 그 변이율이 상당히 높다. 이는 끊임없는 변이를 통해 치료제나 백신에 대한 내성의 획득이 쉽다는 것을 의미하며, 실제로 거의 모든 인플루엔자 바이러스 치료제에 대해 내성이 확보되어, 2009년 개발된 Tamiflu(Oseltamivir) 외에는 뚜렷한 억제효과를 보이지 않고 있다. 이러한 호흡기 바이러스는 감염시에 극심한 염증 반응을 유도하여, 바이러스 본연의 병리작용보다도 면역체계의 대응에 따른 면역병리적 증상이 더욱 심각하다. 그렇기 때문에, 이러한 바이러스에 감염된 환자를 치료하기 위해서는 바이러스 활성을 억제함과 동시에 면역체계를 조절할 수 있는 요법이 필요하다고 강조되고 있다. p38 MAPK는 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) family의 일종으로, 세포의 생존과 관련된 신호를 담당하는 신호전달물질이다. MAPK family 중에서도 p38은 염증반응에 관여함이 밝혀짐에 따라 선천면역체계에서의 중요성이 부각되고 있는 단백질이다. 최근의 연구에서, 여러 호흡기바이러스가 감염 과정에서 p38 MAPK를 활성화시키고, 그것이 호흡기바이러스의 감염 이후 양상에 큰 영향을 미친다는 내용의 보고가 있었다. 이에, 본 연구에서는 새롭게 개발된 p38 MAPK의 억제제를 통해 p38 MAPK의 활성화를 저해하고, 그에 따른 호흡기바이러스의 억제 효과를 관찰하였다. 신규 p38 MAPK 억제제는 효과적이고 선택적으로 바이러스에 의한 p38의 활성화를 억제하였고, 그에 따라 바이러스의 증식을 저해하였다. 또한, 대표적인 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 억제함으로써, 바이러스 증식 억제와 염증 반응 조절이라는 호흡기바이러스 치료의 두 가지 요건을 모두 만족시킬 수 있는 것으로 나타났다. p38의 억제를 통한 호흡기바이러스의 저해는 바이러스 치료에 접근하는 새로운전략을 제시하였다 할 수 있다. 이전까지의 항바이러스제는 모두 바이러스의 단백질이나 유전자를 표적으로 하여 바이러스를 직접 억제하는 방식이었다면, 본 논문은 바이러스가 아닌, 바이러스가 필요로 하는 숙주의 단백질을 표적으로 하였다. 이는 바이러스의 변이에 따른 치료 활성의 감소를 방지할 수 있다는 점에서 이후 호흡기바이러스에 대한 치료제 개발의 효과적인 전략이 될 수 있을 것이다.
Respiratory syncytial virus (RSV) and influenza virus are leading causes of acute lower respiratory infectious disease. RSV causes lower respiratory infection and severe immunopathological diseases. Almost 95% of infants experience RSV infection within their first year. RSV infection’s lethal potent...
Respiratory syncytial virus (RSV) and influenza virus are leading causes of acute lower respiratory infectious disease. RSV causes lower respiratory infection and severe immunopathological diseases. Almost 95% of infants experience RSV infection within their first year. RSV infection’s lethal potential is especially high for infants with congenital heart disease, premature infants, and immunocompromised patients due to severe acute bronchitis or pneumonia. Despite RSV infection’s serious economic burden and source of life-threatening disease for immunocompromised people, no effective vaccines or therapeutics are available so far. Ribavirin (Virazole) is the only approved agent against RSV; however, some crucial adverse effects restrict its use. Therefore, the importance of developing effective therapeutics against RSV cannot be overemphasized. Influenza virus has steadily mutated and strengthened over several centuries. Several major outbreaks during the past century have shown that influenza periodically poses a serious threat to humans, increasing the difficulty in developing efficacious medications. Influenza virus has thwarted the development of many vaccines and agents, because it continually mutates to the point that the medicines became useless. With the revelation that p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activity in the viral host is crucial to infection and replication, the inhibition of p38 MAP kinase activity has been suggested as a potential antiviral therapeutic strategy. However, the low selectivity and high toxicity of the p38 MAPK inhibitor, SB203580, necessitates the development of a compound that avoids these pitfalls. We synthesized NJK14047, a p38 MAPK inhibitor that combines high kinase selectivity and better efficacy in RSV infection and virus-mediated p38 MAPK activation, with lower cellular toxicity. The replication of RSV in respiratory tract epithelial cells was significantly reduced by inhibition of p38 MAPK by NJK14047. Inactivation of p38 MAPK caused decrease in viral mRNA synthesis and inflammatory responses including secretion of pro-inflammatory cytokines mediated by RSV infection.
Respiratory syncytial virus (RSV) and influenza virus are leading causes of acute lower respiratory infectious disease. RSV causes lower respiratory infection and severe immunopathological diseases. Almost 95% of infants experience RSV infection within their first year. RSV infection’s lethal potential is especially high for infants with congenital heart disease, premature infants, and immunocompromised patients due to severe acute bronchitis or pneumonia. Despite RSV infection’s serious economic burden and source of life-threatening disease for immunocompromised people, no effective vaccines or therapeutics are available so far. Ribavirin (Virazole) is the only approved agent against RSV; however, some crucial adverse effects restrict its use. Therefore, the importance of developing effective therapeutics against RSV cannot be overemphasized. Influenza virus has steadily mutated and strengthened over several centuries. Several major outbreaks during the past century have shown that influenza periodically poses a serious threat to humans, increasing the difficulty in developing efficacious medications. Influenza virus has thwarted the development of many vaccines and agents, because it continually mutates to the point that the medicines became useless. With the revelation that p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activity in the viral host is crucial to infection and replication, the inhibition of p38 MAP kinase activity has been suggested as a potential antiviral therapeutic strategy. However, the low selectivity and high toxicity of the p38 MAPK inhibitor, SB203580, necessitates the development of a compound that avoids these pitfalls. We synthesized NJK14047, a p38 MAPK inhibitor that combines high kinase selectivity and better efficacy in RSV infection and virus-mediated p38 MAPK activation, with lower cellular toxicity. The replication of RSV in respiratory tract epithelial cells was significantly reduced by inhibition of p38 MAPK by NJK14047. Inactivation of p38 MAPK caused decrease in viral mRNA synthesis and inflammatory responses including secretion of pro-inflammatory cytokines mediated by RSV infection.
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