Trimethyltin 투여로 유발된 해마 신경변성 기전 조사 신경독성 유기주석 화합물인 trimethyltin (TMT)은 뇌의 변연계, 특히 해마에 선택적인 신경변성을 유발한다. TMT에 노출된 사람과 실험동물 모델에서 활동과잉, 공격성, 인지장애 및 경련 등의 신경변성과 관련된 ...
Trimethyltin 투여로 유발된 해마 신경변성 기전 조사 신경독성 유기주석 화합물인 trimethyltin (TMT)은 뇌의 변연계, 특히 해마에 선택적인 신경변성을 유발한다. TMT에 노출된 사람과 실험동물 모델에서 활동과잉, 공격성, 인지장애 및 경련 등의 신경변성과 관련된 이상행동이 보고되어 있다. TMT는 일반적으로 산업과 농업분야에서 이용되었지만, TMT의 위험성이 알려진 후 그 사용이 제한되었다. 하지만 TMT는 영역 특이적(특히, 변연계)으로 신경변성을 유발하기 때문에 설치류의 신경변성 동물모델 제작에 이용되고 있다. 여러 연구에서 TMT 유도 경련 동물모델이 해마 특이적 신경독성 연구뿐 아니라 해마 신경변성의 분자기전 연구에 유용하게 이용될 수 있다는 것을 입증하였다. 본 논문은 TMT 투여로 유발된 in vivo 및 in vitro 해마 신경변성의 대표적인 기전(산화적 손상 및 염증반응, 신경세포 죽음/생존)을 요약하였다. 따라서 본 논문은 TMT 유도 신경변성에 대한 일반적인 이해와 측두엽 간질을 포함한 신경변성 질환의 치료에 대한 정보를 제공한다.
Trimethyltin 유도 마우스 해마 신경독성의 자발적 회복에 대한 BDNF/ERK signaling의 역할 TMT의 신경독성은 마우스 해마의 조직학적 손상과 발작 행동을 유발하지만, 그 병변과 이상행동은 시간이 흐름에 따라 자발적으로 회복된다. 그러나 이러한 TMT에 의한 신경변성 이후의 신경재생에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 TMT 투여 후 마우스 해마에서 BDNF/ERK signaling의 발현 변화를 조사하였다. 7주령 C57BL/6 마우스에 TMT (2.6 mg/kg, i.p.)를 투여한 후 해마의 dentate gyrus (DG) 영역에서 TUNEL 양성 세포가 증가하고 발작 행동을 나타내는 중증 급성 신경변성을 확인하였다. TMT 투여 후 해마에서 BDNF mRNA와 단백질의 발현이 증가하였다. 면역조직화학염색법을 이용하여 phosphorylated ERK1/2 단백질의 발현을 평가한 결과, TMT 투여 후 1-8일에 해마 mossy fiber에서 그 발현이 감소한 반면, 1-4일에 mossy fiber를 제외한 해마 영역에서 양성 세포가 현저히 증가하였고 대부분의 양성 반응은 DG 영역의 doublecortin 양성 미성숙 신경전구세포 (immature progenitor neuron)에서 관찰되었다. 초대배양한 미성숙 해마 신경세포(4 days in vitro)에서 BDNF의 투여는 ERK signaling pathway의 활성화를 통해 TMT에 의해 유발된 신경세포 독성을 완화시켰다. 결론적으로, BDNF/ERK signaling pathway는 미성숙 신경전구세포의 분화와 생존에 기여하고, 이는 TMT에 의해 유발된 해마 신경변성 이후의 자발적 회복을 유도할 것으로 사료된다.
Trimethyltin 투여 후 마우스 해마에서 immediate-early genes의 발현 조사 Immediate-early genes (IEGs)는 다양한 세포 자극에 반응하여 일시적이고 빠르게 활성화된다. 또한, IEGs는 세포 신호전달을 조절함으로써 다양한 병태생리학적 기능을 매개한다. 본 연구에서는 TMT에 의해 유발된 해마 신경변성 모델에서 c-fos, early growth response protein-1 (Egr-1) 및 activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc) 등의 IEGs의 시간적 발현 변화를 조사하였다. TMT (2.6 mg/kg, i.p.)를 투여한 7주령 C57BL/6 마우스에서, 1-4일에 발작 행동과 해마 DG 영역의 심각한 신경변성 병변을 확인하였다. 하지만, 시간이 흐름에 따라 TMT 투여에 의한 행동과 병변은 자발적으로 회복되었다. TMT 투여 후 마우스 해마에서 c-fos, Egr-1 및 Arc의 mRNA와 단백질 발현이 유의적으로 증가하였다. TMT 투여 후 면역조직화학염색법을 이용하여 IEGs 단백질의 발현을 평가한 결과, c-fos는 주로 DG 영역의 세포 핵에서 관찰된 반면, Egr-1은 cornu ammonis (CA) 1, CA 3 및 DG 영역의 세포 핵에서 광범위하게 관찰되었다. TMT 투여에 의해 증가한 Arc 단백질의 발현은 해마 각 세부 영역 세포의 세포체와 수상돌기에서 관찰되었다. 결론적으로, 증가한 IEGs의 발현은 TMT 투여에 의해 유도된 병리학적 과정에 기여할 것으로 사료된다.
Trimethyltin 투여로 유발된 해마 신경변성 기전 조사 신경독성 유기주석 화합물인 trimethyltin (TMT)은 뇌의 변연계, 특히 해마에 선택적인 신경변성을 유발한다. TMT에 노출된 사람과 실험동물 모델에서 활동과잉, 공격성, 인지장애 및 경련 등의 신경변성과 관련된 이상행동이 보고되어 있다. TMT는 일반적으로 산업과 농업분야에서 이용되었지만, TMT의 위험성이 알려진 후 그 사용이 제한되었다. 하지만 TMT는 영역 특이적(특히, 변연계)으로 신경변성을 유발하기 때문에 설치류의 신경변성 동물모델 제작에 이용되고 있다. 여러 연구에서 TMT 유도 경련 동물모델이 해마 특이적 신경독성 연구뿐 아니라 해마 신경변성의 분자기전 연구에 유용하게 이용될 수 있다는 것을 입증하였다. 본 논문은 TMT 투여로 유발된 in vivo 및 in vitro 해마 신경변성의 대표적인 기전(산화적 손상 및 염증반응, 신경세포 죽음/생존)을 요약하였다. 따라서 본 논문은 TMT 유도 신경변성에 대한 일반적인 이해와 측두엽 간질을 포함한 신경변성 질환의 치료에 대한 정보를 제공한다.
Trimethyltin 유도 마우스 해마 신경독성의 자발적 회복에 대한 BDNF/ERK signaling의 역할 TMT의 신경독성은 마우스 해마의 조직학적 손상과 발작 행동을 유발하지만, 그 병변과 이상행동은 시간이 흐름에 따라 자발적으로 회복된다. 그러나 이러한 TMT에 의한 신경변성 이후의 신경재생에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 TMT 투여 후 마우스 해마에서 BDNF/ERK signaling의 발현 변화를 조사하였다. 7주령 C57BL/6 마우스에 TMT (2.6 mg/kg, i.p.)를 투여한 후 해마의 dentate gyrus (DG) 영역에서 TUNEL 양성 세포가 증가하고 발작 행동을 나타내는 중증 급성 신경변성을 확인하였다. TMT 투여 후 해마에서 BDNF mRNA와 단백질의 발현이 증가하였다. 면역조직화학염색법을 이용하여 phosphorylated ERK1/2 단백질의 발현을 평가한 결과, TMT 투여 후 1-8일에 해마 mossy fiber에서 그 발현이 감소한 반면, 1-4일에 mossy fiber를 제외한 해마 영역에서 양성 세포가 현저히 증가하였고 대부분의 양성 반응은 DG 영역의 doublecortin 양성 미성숙 신경전구세포 (immature progenitor neuron)에서 관찰되었다. 초대배양한 미성숙 해마 신경세포(4 days in vitro)에서 BDNF의 투여는 ERK signaling pathway의 활성화를 통해 TMT에 의해 유발된 신경세포 독성을 완화시켰다. 결론적으로, BDNF/ERK signaling pathway는 미성숙 신경전구세포의 분화와 생존에 기여하고, 이는 TMT에 의해 유발된 해마 신경변성 이후의 자발적 회복을 유도할 것으로 사료된다.
Trimethyltin 투여 후 마우스 해마에서 immediate-early genes의 발현 조사 Immediate-early genes (IEGs)는 다양한 세포 자극에 반응하여 일시적이고 빠르게 활성화된다. 또한, IEGs는 세포 신호전달을 조절함으로써 다양한 병태생리학적 기능을 매개한다. 본 연구에서는 TMT에 의해 유발된 해마 신경변성 모델에서 c-fos, early growth response protein-1 (Egr-1) 및 activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc) 등의 IEGs의 시간적 발현 변화를 조사하였다. TMT (2.6 mg/kg, i.p.)를 투여한 7주령 C57BL/6 마우스에서, 1-4일에 발작 행동과 해마 DG 영역의 심각한 신경변성 병변을 확인하였다. 하지만, 시간이 흐름에 따라 TMT 투여에 의한 행동과 병변은 자발적으로 회복되었다. TMT 투여 후 마우스 해마에서 c-fos, Egr-1 및 Arc의 mRNA와 단백질 발현이 유의적으로 증가하였다. TMT 투여 후 면역조직화학염색법을 이용하여 IEGs 단백질의 발현을 평가한 결과, c-fos는 주로 DG 영역의 세포 핵에서 관찰된 반면, Egr-1은 cornu ammonis (CA) 1, CA 3 및 DG 영역의 세포 핵에서 광범위하게 관찰되었다. TMT 투여에 의해 증가한 Arc 단백질의 발현은 해마 각 세부 영역 세포의 세포체와 수상돌기에서 관찰되었다. 결론적으로, 증가한 IEGs의 발현은 TMT 투여에 의해 유도된 병리학적 과정에 기여할 것으로 사료된다.
Trimethyltin-induced hippocampal neurodegeneration Trimethyltin (TMT), a toxic organotin compound, induces neurodegeneration selectively involving the limbic system and especially prominent in the hippocampus. Neurodegeneration-associated behavioral abnormalities, such as hyperactivity, aggress...
Trimethyltin-induced hippocampal neurodegeneration Trimethyltin (TMT), a toxic organotin compound, induces neurodegeneration selectively involving the limbic system and especially prominent in the hippocampus. Neurodegeneration-associated behavioral abnormalities, such as hyperactivity, aggression, cognitive deficits, and epileptic seizures, occur in both exposed humans and experimental animal models. Previously, TMT had been used generally in industry and agriculture, but the use of TMT has been limited because of its dangers to people. TMT has also been used to make a promising in vivo rodent model of neurodegeneration because of its region-specific characteristics. Several studies have demonstrated that TMT-treated animal models of epileptic seizures can be used as tools for researching hippocampus-specific neurotoxicity as well as the molecular mechanisms leading to hippocampal neurodegeneration. This review summarizes the in vivo and in vitro underlying mechanisms of TMT-induced hippocampal neurodegeneration (oxidative stress, inflammatory responses, and neuronal death/survival). Thus, the present review may be helpful to provide general insights into TMT-induced neurodegeneration and approaches to therapeutic interventions for neurodegenerative diseases, including temporal lobe epilepsy.
Involvement of BDNF/ERK signaling in spontaneous recovery from trimethyltin-induced hippocampal neurotoxicity in mice Trimethyltin (TMT) toxicity causes histopathological damage in the hippocampus and induces seizure behaviors in mice. The lesions and symptoms recover spontaneously over time; however, little is known about the precise mechanisms underlying this recovery from TMT toxicity. I investigated changes in the brain-derived neurotrophic factor/extracellular signal-regulated kinases (BDNF/ERK) signaling pathways in the mouse hippocampus following TMT toxicity. Mice (7 weeks old, C57BL/6) administered TMT (2.6 mg/kg intraperitoneally) showed acute and severe neurodegeneration with increased TUNEL-positive cells in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus. The mRNA and protein levels of BDNF in the hippocampus were elevated by TMT treatment. Immunohistochemical analysis showed that TMT treatment markedly increased phosphorylated ERK1/2 expression in the mouse hippocampus 1-4 days after TMT treatment, although the intensity of ERK immunoreactivity in mossy fiber decreased at 1-8 days post-treatment. In addition, ERK-immunopositive cells were localized predominantly in doublecortin-positive immature progenitor neurons in the DG. In primary cultured immature hippocampal neurons (4 days in vitro), BDNF treatment alleviated TMT-induced neurotoxicity, via activation of the ERK signaling pathway. Thus, I suggest that BDNF/ERK signaling pathways may be associated with cell differentiation and survival of immature progenitor neurons, and will eventually lead to spontaneous recovery in TMT-induced hippocampal neurodegeneration.
Enhanced expression of immediate-early genes in mouse hippocampus after trimethyltin treatment Immediate-early genes (IEGs) are transiently and rapidly activated in response to various cellular stimuli. IEGs mediate diverse functions during pathophysiologic events by regulating cellular signal transduction. I investigated the temporal expression of several IEGs, including c-fos, early growth response protein-1 (Egr-1), and activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc), in trimethyltin (TMT)-induced hippocampal neurodegeneration. Mice (7 weeks old, C57BL/6) administered TMT (2.6mg/kg intraperitoneally) presented severe neurodegenerative lesions in the dentate gyrus (DG) and showed behavioral seizure activity on days 1-4 post-treatment, after which the lesions and behavior recovered spontaneously over time. c-fos, Egr-1, and Arc mRNA and protein levels significantly increased in the mouse hippocampus after TMT treatment. Immunohistochemical analysis showed that nuclear c-fos expression increased mainly in the DG, whereas nuclear Egr-1 expression was increased extensively in cornu ammonis (CA) 1, CA3, and the DG after TMT treatment. Increased Arc levels were detected in the cellular somata/dendrites of the hippocampal subregions after TMT treatment. Therefore, I suggest that increased IEGs are associated with TMT-induced pathological events in mouse hippocampus.
Trimethyltin-induced hippocampal neurodegeneration Trimethyltin (TMT), a toxic organotin compound, induces neurodegeneration selectively involving the limbic system and especially prominent in the hippocampus. Neurodegeneration-associated behavioral abnormalities, such as hyperactivity, aggression, cognitive deficits, and epileptic seizures, occur in both exposed humans and experimental animal models. Previously, TMT had been used generally in industry and agriculture, but the use of TMT has been limited because of its dangers to people. TMT has also been used to make a promising in vivo rodent model of neurodegeneration because of its region-specific characteristics. Several studies have demonstrated that TMT-treated animal models of epileptic seizures can be used as tools for researching hippocampus-specific neurotoxicity as well as the molecular mechanisms leading to hippocampal neurodegeneration. This review summarizes the in vivo and in vitro underlying mechanisms of TMT-induced hippocampal neurodegeneration (oxidative stress, inflammatory responses, and neuronal death/survival). Thus, the present review may be helpful to provide general insights into TMT-induced neurodegeneration and approaches to therapeutic interventions for neurodegenerative diseases, including temporal lobe epilepsy.
Involvement of BDNF/ERK signaling in spontaneous recovery from trimethyltin-induced hippocampal neurotoxicity in mice Trimethyltin (TMT) toxicity causes histopathological damage in the hippocampus and induces seizure behaviors in mice. The lesions and symptoms recover spontaneously over time; however, little is known about the precise mechanisms underlying this recovery from TMT toxicity. I investigated changes in the brain-derived neurotrophic factor/extracellular signal-regulated kinases (BDNF/ERK) signaling pathways in the mouse hippocampus following TMT toxicity. Mice (7 weeks old, C57BL/6) administered TMT (2.6 mg/kg intraperitoneally) showed acute and severe neurodegeneration with increased TUNEL-positive cells in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus. The mRNA and protein levels of BDNF in the hippocampus were elevated by TMT treatment. Immunohistochemical analysis showed that TMT treatment markedly increased phosphorylated ERK1/2 expression in the mouse hippocampus 1-4 days after TMT treatment, although the intensity of ERK immunoreactivity in mossy fiber decreased at 1-8 days post-treatment. In addition, ERK-immunopositive cells were localized predominantly in doublecortin-positive immature progenitor neurons in the DG. In primary cultured immature hippocampal neurons (4 days in vitro), BDNF treatment alleviated TMT-induced neurotoxicity, via activation of the ERK signaling pathway. Thus, I suggest that BDNF/ERK signaling pathways may be associated with cell differentiation and survival of immature progenitor neurons, and will eventually lead to spontaneous recovery in TMT-induced hippocampal neurodegeneration.
Enhanced expression of immediate-early genes in mouse hippocampus after trimethyltin treatment Immediate-early genes (IEGs) are transiently and rapidly activated in response to various cellular stimuli. IEGs mediate diverse functions during pathophysiologic events by regulating cellular signal transduction. I investigated the temporal expression of several IEGs, including c-fos, early growth response protein-1 (Egr-1), and activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc), in trimethyltin (TMT)-induced hippocampal neurodegeneration. Mice (7 weeks old, C57BL/6) administered TMT (2.6mg/kg intraperitoneally) presented severe neurodegenerative lesions in the dentate gyrus (DG) and showed behavioral seizure activity on days 1-4 post-treatment, after which the lesions and behavior recovered spontaneously over time. c-fos, Egr-1, and Arc mRNA and protein levels significantly increased in the mouse hippocampus after TMT treatment. Immunohistochemical analysis showed that nuclear c-fos expression increased mainly in the DG, whereas nuclear Egr-1 expression was increased extensively in cornu ammonis (CA) 1, CA3, and the DG after TMT treatment. Increased Arc levels were detected in the cellular somata/dendrites of the hippocampal subregions after TMT treatment. Therefore, I suggest that increased IEGs are associated with TMT-induced pathological events in mouse hippocampus.
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