Effect of pregabalin administration upon reperfusion in a rat model of hyperglycemic stroke : mechanistic insights associated with high-mobility group box 1원문보기
송영
(Graduate School, Yonsei University
Department of Medicine
국내박사)
고혈당은 뇌졸중에서 흔하게 발생하고, 치료 효과를 저해하며 예후를 악화시킨다. Pregabalin의 신경 흥분 독성에 대한 억제 작용이 고혈당 조건에서도 뇌졸중에 대한 보호 효과를 나타내는지 알아보고 관련된 분자 기전을 규명하고자 하였다. Dextrose 투여로 고혈당을 유도한 백서에 1시간의 중대뇌동맥 폐색과 재관류를 시행하였다. 재관류 시작과 동시에 각각 16마리의 pregabalin 군과 대조군에 30 mg/kg의 pregabalin 또는 같은 양의 생리 식염수를 복강 내 주사하였다. 재관류 24 시간 후, 신경학적 장애 척도, ...
고혈당은 뇌졸중에서 흔하게 발생하고, 치료 효과를 저해하며 예후를 악화시킨다. Pregabalin의 신경 흥분 독성에 대한 억제 작용이 고혈당 조건에서도 뇌졸중에 대한 보호 효과를 나타내는지 알아보고 관련된 분자 기전을 규명하고자 하였다. Dextrose 투여로 고혈당을 유도한 백서에 1시간의 중대뇌동맥 폐색과 재관류를 시행하였다. 재관류 시작과 동시에 각각 16마리의 pregabalin 군과 대조군에 30 mg/kg의 pregabalin 또는 같은 양의 생리 식염수를 복강 내 주사하였다. 재관류 24 시간 후, 신경학적 장애 척도, 뇌 경색 면적 및 자멸사 세포 수 측정을 시행하였다. 백서의 뇌조직 내 High-mobility group box 1 (HMGB1), Toll-like receptor-4 (TLR-4), phosphorylated nuclear factor-kappa B (p-NF-κB), interleukin-1beta (IL-1β), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), inducible nitric oxide synthase (iNOS), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), Bcl-2, Bax, Cytochrome C, 그리고 Caspase-3의 단백질 발현을 알아보기 위하여 Western blot 분석을 시행하였다. 대조군과 비교하여 pregabalin군에서 현저히 신경학적 장애가 적었고 뇌경색 면적은 33% 감소하였으며 자멸사 세포 수는 63% 적게 관찰되었다. 뇌조직 내 HMGB1, TLR-4, p-NF-κB, IL-1β, 그리고 TNF- α의 발현은 대조군에 비해 유의하게 감소되어 있었고, p-iNOS 발현의 감소 및 p-eNOS 발현의 증가 소견이 관찰되었다. 또한 pregabalin 군에서 Bax, Cytochrome C, 및 cleaved caspase-3/caspase-3의 발현은 유의하게 감소되어 있었고, Bcl-2의 발현은 증가되어 있었다. 고혈당 뇌졸중 유도 백서에서 재관류 시점의 pregabalin 투여는 세포사를 줄이고 신경학적 기능을 향상시켰다. 이는 HMGB1/TLR4 매개 염증 반응에 대한 억제 및 NOS에 대한 유익한 조절 작용 기전과 관련된 것으로 생각된다.
고혈당은 뇌졸중에서 흔하게 발생하고, 치료 효과를 저해하며 예후를 악화시킨다. Pregabalin의 신경 흥분 독성에 대한 억제 작용이 고혈당 조건에서도 뇌졸중에 대한 보호 효과를 나타내는지 알아보고 관련된 분자 기전을 규명하고자 하였다. Dextrose 투여로 고혈당을 유도한 백서에 1시간의 중대뇌동맥 폐색과 재관류를 시행하였다. 재관류 시작과 동시에 각각 16마리의 pregabalin 군과 대조군에 30 mg/kg의 pregabalin 또는 같은 양의 생리 식염수를 복강 내 주사하였다. 재관류 24 시간 후, 신경학적 장애 척도, 뇌 경색 면적 및 자멸사 세포 수 측정을 시행하였다. 백서의 뇌조직 내 High-mobility group box 1 (HMGB1), Toll-like receptor-4 (TLR-4), phosphorylated nuclear factor-kappa B (p-NF-κB), interleukin-1beta (IL-1β), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), inducible nitric oxide synthase (iNOS), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), Bcl-2, Bax, Cytochrome C, 그리고 Caspase-3의 단백질 발현을 알아보기 위하여 Western blot 분석을 시행하였다. 대조군과 비교하여 pregabalin군에서 현저히 신경학적 장애가 적었고 뇌경색 면적은 33% 감소하였으며 자멸사 세포 수는 63% 적게 관찰되었다. 뇌조직 내 HMGB1, TLR-4, p-NF-κB, IL-1β, 그리고 TNF- α의 발현은 대조군에 비해 유의하게 감소되어 있었고, p-iNOS 발현의 감소 및 p-eNOS 발현의 증가 소견이 관찰되었다. 또한 pregabalin 군에서 Bax, Cytochrome C, 및 cleaved caspase-3/caspase-3의 발현은 유의하게 감소되어 있었고, Bcl-2의 발현은 증가되어 있었다. 고혈당 뇌졸중 유도 백서에서 재관류 시점의 pregabalin 투여는 세포사를 줄이고 신경학적 기능을 향상시켰다. 이는 HMGB1/TLR4 매개 염증 반응에 대한 억제 및 NOS에 대한 유익한 조절 작용 기전과 관련된 것으로 생각된다.
Hyperglycemia, which reduces the efficacy of treatments and worsens clinical outcomes, is common in stroke. Ability of pregabalin to reduce neuroexcitotoxicity may provide protection against stroke, even under hyperglycemia. We investigated its protective effect against hyperglycemic stroke and its ...
Hyperglycemia, which reduces the efficacy of treatments and worsens clinical outcomes, is common in stroke. Ability of pregabalin to reduce neuroexcitotoxicity may provide protection against stroke, even under hyperglycemia. We investigated its protective effect against hyperglycemic stroke and its possible molecular mechanisms. Male Wistar rats administered dextrose to cause hyperglycemia, underwent middle cerebral artery occlusion for 1 h and subsequent reperfusion. Rats were treated with an intraperitoneal injection of 30 mg/kg pregabalin or an equal amount of normal saline at the onset of reperfusion (n = 16 per group). At 24 h after reperfusion, neurological deficit, infarct volume, and apoptotic cell count were assessed. Western blot analysis was performed to determine protein expression of high-mobility group box 1 (HMGB1), toll-like receptor-4 (TLR-4), phosphorylated nuclear factor-kappa B (p-NF-κB), interleukin-1beta (IL-1β), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), phosphorylated inducible and endothelial nitric oxide synthase (p-iNOS, p-eNOS), Bcl-2, Bax, Cytochrome C, and caspase-3 in the brain. Pregabalin-treated rats showed significantly improved neurological function (31% decrease in score), reduced infarct size (by 33%), fewer apoptotic cells (by 63%), and lower expression levels of HMGB1, TLR4, p-NF-κB, IL-1β, and TNF- α, compared with control rats. Decreased p-iNOS and increased p-eNOS expressions were also observed. Expression of Bax, Cytochrome C, and cleaved caspase-3/caspase3 was significantly downregulated, while Bcl-2 expression was increased by pregabalin treatment. Pregabalin administration upon reperfusion decreased neuronal death and improved neurological function in hyperglycemic stroke rats. Cogent mechanisms would include attenuation of HMGB1/TLR-4-mediated inflammation and favorable modulation of the NOS.
Hyperglycemia, which reduces the efficacy of treatments and worsens clinical outcomes, is common in stroke. Ability of pregabalin to reduce neuroexcitotoxicity may provide protection against stroke, even under hyperglycemia. We investigated its protective effect against hyperglycemic stroke and its possible molecular mechanisms. Male Wistar rats administered dextrose to cause hyperglycemia, underwent middle cerebral artery occlusion for 1 h and subsequent reperfusion. Rats were treated with an intraperitoneal injection of 30 mg/kg pregabalin or an equal amount of normal saline at the onset of reperfusion (n = 16 per group). At 24 h after reperfusion, neurological deficit, infarct volume, and apoptotic cell count were assessed. Western blot analysis was performed to determine protein expression of high-mobility group box 1 (HMGB1), toll-like receptor-4 (TLR-4), phosphorylated nuclear factor-kappa B (p-NF-κB), interleukin-1beta (IL-1β), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), phosphorylated inducible and endothelial nitric oxide synthase (p-iNOS, p-eNOS), Bcl-2, Bax, Cytochrome C, and caspase-3 in the brain. Pregabalin-treated rats showed significantly improved neurological function (31% decrease in score), reduced infarct size (by 33%), fewer apoptotic cells (by 63%), and lower expression levels of HMGB1, TLR4, p-NF-κB, IL-1β, and TNF- α, compared with control rats. Decreased p-iNOS and increased p-eNOS expressions were also observed. Expression of Bax, Cytochrome C, and cleaved caspase-3/caspase3 was significantly downregulated, while Bcl-2 expression was increased by pregabalin treatment. Pregabalin administration upon reperfusion decreased neuronal death and improved neurological function in hyperglycemic stroke rats. Cogent mechanisms would include attenuation of HMGB1/TLR-4-mediated inflammation and favorable modulation of the NOS.
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