내재면역 시스템에서 대식세포는 병원성 외부 물질 감염에 대한 신속한 염증반응을 유발하는 동시에 내재면역과 적응면역을 연결하는 핵심적인 역할을 수행한다. 대식세포는 조직 내 미세 환경으로부터의 자극에 반응하여 병원균 및 바이러스를 제거하는 염증성 M1 대식세포와 조직 치유 및 항상성에 관여하는 면역조절 M2 대식세포로 분화될 수 있다. 이러한 대식세포의 분화는 여러 ...
내재면역 시스템에서 대식세포는 병원성 외부 물질 감염에 대한 신속한 염증반응을 유발하는 동시에 내재면역과 적응면역을 연결하는 핵심적인 역할을 수행한다. 대식세포는 조직 내 미세 환경으로부터의 자극에 반응하여 병원균 및 바이러스를 제거하는 염증성 M1 대식세포와 조직 치유 및 항상성에 관여하는 면역조절 M2 대식세포로 분화될 수 있다. 이러한 대식세포의 분화는 여러 신호전달 경로에 의해 조절될 수 있으며 면역세포의 생존과 증식에 필수적인 PI3K/mTOR 신호전달 경로 또한 대식세포의 분화와 기능을 조절할 수 있지만 그 역할은 아직 불분명하다. 그러므로 본 연구에서는 대식세포의 분화와 기능에 있어서 mTORC1과 mTORC2의 역할을 규명하기 위해 관련된 유전자를 제거하여 mTORC1과 mTORC2의 활성을 제어할 수 있는 inducible KO 마우스 시스템을 이용하였다. 대식세포에서 PTEN의 결실은 mTORC1과 mTORC2의 과도한 활성을 유도하여 LPS에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고, M2 대식세포의 마커인 Arginase-1의 발현을 증가시켰다. Raptor 결실에 의한 mTORC1의 불활성화는 PTEN 결실에 의한 효과를 완전히 상쇄시킨 반면, Rictor 결실에 의한 mTORC2의 불활성화는 PTEN 결실에 의한 효과를 일부 완화시켰다. 특히, PTEN이 결실된 대식세포에서 LPS로 유도되는 NF-κB의 활성이 감소하였지만 mTOR 신호전달을 억제함으로 NF-κB의 활성이 다시 회복되었다. 더욱이 Raptor가 결실된 마우스는 대조군에 비해 항생제 내성황색포도상구균의 감염에 의한 패혈증에 더 취약하다. 본 연구의 결과들은 대식세포의 분화와 기능을 조절하는 PI3K/PTEN/mTOR 신호전달의 역할에 대한 일부 메커니즘을 제공한다.
내재면역 시스템에서 대식세포는 병원성 외부 물질 감염에 대한 신속한 염증반응을 유발하는 동시에 내재면역과 적응면역을 연결하는 핵심적인 역할을 수행한다. 대식세포는 조직 내 미세 환경으로부터의 자극에 반응하여 병원균 및 바이러스를 제거하는 염증성 M1 대식세포와 조직 치유 및 항상성에 관여하는 면역조절 M2 대식세포로 분화될 수 있다. 이러한 대식세포의 분화는 여러 신호전달 경로에 의해 조절될 수 있으며 면역세포의 생존과 증식에 필수적인 PI3K/mTOR 신호전달 경로 또한 대식세포의 분화와 기능을 조절할 수 있지만 그 역할은 아직 불분명하다. 그러므로 본 연구에서는 대식세포의 분화와 기능에 있어서 mTORC1과 mTORC2의 역할을 규명하기 위해 관련된 유전자를 제거하여 mTORC1과 mTORC2의 활성을 제어할 수 있는 inducible KO 마우스 시스템을 이용하였다. 대식세포에서 PTEN의 결실은 mTORC1과 mTORC2의 과도한 활성을 유도하여 LPS에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 발현을 감소시키고, M2 대식세포의 마커인 Arginase-1의 발현을 증가시켰다. Raptor 결실에 의한 mTORC1의 불활성화는 PTEN 결실에 의한 효과를 완전히 상쇄시킨 반면, Rictor 결실에 의한 mTORC2의 불활성화는 PTEN 결실에 의한 효과를 일부 완화시켰다. 특히, PTEN이 결실된 대식세포에서 LPS로 유도되는 NF-κB의 활성이 감소하였지만 mTOR 신호전달을 억제함으로 NF-κB의 활성이 다시 회복되었다. 더욱이 Raptor가 결실된 마우스는 대조군에 비해 항생제 내성 황색포도상구균의 감염에 의한 패혈증에 더 취약하다. 본 연구의 결과들은 대식세포의 분화와 기능을 조절하는 PI3K/PTEN/mTOR 신호전달의 역할에 대한 일부 메커니즘을 제공한다.
Macrophages play a key role in the first line of defense, and instruct the adaptive immune responses. Monocytes are activated and differentiate into macrophages with distinct functional phenotypes.: Classically activated (M1) macrophages are important for host defense against pathogen, but on the ot...
Macrophages play a key role in the first line of defense, and instruct the adaptive immune responses. Monocytes are activated and differentiate into macrophages with distinct functional phenotypes.: Classically activated (M1) macrophages are important for host defense against pathogen, but on the other hand, alternatively activated (M2) macrophages are responsible for tissue repair and homeostasis. A coordinated action of signaling molecules is involved in regulating macrophage polarization. Although PI3K/mTOR signaling pathway is indispensable for growth, survival and proliferation of immune cells, how this signaling pathway integrates extracellular signals into the polarization of macrophages remains unclear. In this study, we dissected the PI3K/mTOR signaling pathway in relation to the polarization and function of macrophages using an inducible deletion approaches. Depletion of the lipid phosphatase PTEN in mouse macrophages led to hyperactivation of mTORC1 and mTORC2 as shown by increased phosphorylation of S6 and Akt, respectively, and attenuated LPS-induction of TNF-a, IL-6, and MCP-1. Instead, BMDM lacking PTEN exhibited dramatic increase of Arginase-1, a marker for M2 macrophage even in the LPS-treated condition. Inactivation of mTORC1 in the PTEN-deficient BMDM by depleting Raptor reversed the preferential polarization of M1 macrophages. On the other hand, depletion of Rictor, a subunit of mTORC2 in the Pten-deficient setting attenuated the M2 phenotype elicited by PTEN loss, but unlikely to the case of Raptor-depletion, did not upregulated LPS-induction of inflammatory cytokines. Of note, LPS-induced NF-κB signaling was impaired in the PTEN-deficient macrophages, which was restored by brogating mTOR signaling. Furthermore, Raptor-deficient mice were highly susceptible to sepsis upon methicillin-resistant S. aureus infection and produced more IL-6 and MCP-1 in the peripheral blood than control mice. Several lines of experimental evidence provide an insight into the mechanism by which fine tuning of PI3K/PTEN/mTOR signaling networks modulates polarization and function of macrophages. Key word : macrophage, polarization, PI3K, PTEN, mTOR, Raptor, Rictor, NF-κB
Macrophages play a key role in the first line of defense, and instruct the adaptive immune responses. Monocytes are activated and differentiate into macrophages with distinct functional phenotypes.: Classically activated (M1) macrophages are important for host defense against pathogen, but on the other hand, alternatively activated (M2) macrophages are responsible for tissue repair and homeostasis. A coordinated action of signaling molecules is involved in regulating macrophage polarization. Although PI3K/mTOR signaling pathway is indispensable for growth, survival and proliferation of immune cells, how this signaling pathway integrates extracellular signals into the polarization of macrophages remains unclear. In this study, we dissected the PI3K/mTOR signaling pathway in relation to the polarization and function of macrophages using an inducible deletion approaches. Depletion of the lipid phosphatase PTEN in mouse macrophages led to hyperactivation of mTORC1 and mTORC2 as shown by increased phosphorylation of S6 and Akt, respectively, and attenuated LPS-induction of TNF-a, IL-6, and MCP-1. Instead, BMDM lacking PTEN exhibited dramatic increase of Arginase-1, a marker for M2 macrophage even in the LPS-treated condition. Inactivation of mTORC1 in the PTEN-deficient BMDM by depleting Raptor reversed the preferential polarization of M1 macrophages. On the other hand, depletion of Rictor, a subunit of mTORC2 in the Pten-deficient setting attenuated the M2 phenotype elicited by PTEN loss, but unlikely to the case of Raptor-depletion, did not upregulated LPS-induction of inflammatory cytokines. Of note, LPS-induced NF-κB signaling was impaired in the PTEN-deficient macrophages, which was restored by brogating mTOR signaling. Furthermore, Raptor-deficient mice were highly susceptible to sepsis upon methicillin-resistant S. aureus infection and produced more IL-6 and MCP-1 in the peripheral blood than control mice. Several lines of experimental evidence provide an insight into the mechanism by which fine tuning of PI3K/PTEN/mTOR signaling networks modulates polarization and function of macrophages. Key word : macrophage, polarization, PI3K, PTEN, mTOR, Raptor, Rictor, NF-κB
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