비만세포는 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 음식알레르기, 아나필락시스, 및 천식과 같은 알레르기질환에서 중요한 역할을 한다. 비만세포가 분비하는 히스타민, 류코트리엔, 인터루킨(Interleukin)-4,-6 및 TNF-α와 같은 알레르기성 매개물들에 의해 알레르기질환은 더욱 악화된다. 그렇기 때문에 비만세포는 알레르기 질환치료를 위한 매력적인 표적세포이다. 본 연구자는 효과적인 항알레르기 약물을 발굴하기 위해 약물재창출의 개념을 도입하였다. 약물재창출은 개발되었거나 개발 중단된 약물을 이용하여 처음 목표로 했던 질환이 아닌 다른 질환에 새롭게 이용하는 것을 말한다. 현재 시판중이거나 개발중인 약물 약 2000종의 약물을 이용하여 항원자극에 의한 비만세포의 ...
비만세포는 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 음식알레르기, 아나필락시스, 및 천식과 같은 알레르기질환에서 중요한 역할을 한다. 비만세포가 분비하는 히스타민, 류코트리엔, 인터루킨(Interleukin)-4,-6 및 TNF-α와 같은 알레르기성 매개물들에 의해 알레르기질환은 더욱 악화된다. 그렇기 때문에 비만세포는 알레르기 질환치료를 위한 매력적인 표적세포이다. 본 연구자는 효과적인 항알레르기 약물을 발굴하기 위해 약물재창출의 개념을 도입하였다. 약물재창출은 개발되었거나 개발 중단된 약물을 이용하여 처음 목표로 했던 질환이 아닌 다른 질환에 새롭게 이용하는 것을 말한다. 현재 시판중이거나 개발중인 약물 약 2000종의 약물을 이용하여 항원자극에 의한 비만세포의 탈과립의 억제능을 평가하여, 43개의 약물을 찾았다. 효과적인 탈과립 억제능을 보인 43가지 약물을 가지고 Syk 키나아제의 인산화 억제능을 평가했다. 13 가지 약물이 효과적인 Syk 키나아제의 인산화 억제능을 확인했다. 다음으로 알레르기 동물모델인 수동피부과민증 (passive cutaneous anaphylaxis)을 이용하여 13가지 약물의 항알레르기 효과를 평가했다. 최종 7가지 약물 (S1170, S1171, S1532, S4203, S7194, S7272, S7782)이 대조군으로 사용한 세티리진과 비슷한 항알레르기 효과를 보였다. 본 연구에서 AZD7762 (S1532)는 항원 자극으로 인한 RBL-2H3 (IC50, ~ 27.9 nM) 및 BMMCs (IC50, ~ 99.3 nM) 의 탈과립을 억제하였다. 또한 AZD7762는 TNF-α 와 IL-4의 분비 억제하였다. AZD7762는 FcεRǀ signaling에서 Lyn and Fyn kinase의 activity를 조절하여, Syk 이하 LAT, PLCγ1, Akt, Erk1/2, p38, JNK의 인산화를 억제하여 IgE 매개 비만세포 활성화를 억제하였다. 그리고 수동피부과민증 실험에서 AZD7762의 anti-allergic response를 확인하였다. CYC116 (S1171)은 항암제로 개발 중에 있으며, 아직까지 비만세포와 알레르기 관련 질환에서 연구된 바가 없다. CYC116이 항원자극에 의한 비만세포의 탈과립 억제효과 (IC50, ~ 1.42 μM)와 염증성 사이토카인인 TNF-α (IC50, ~ 1.10 μM) and IL-6 (IC50, ~ 1.24 μM)의 분비를 억제하였다. 그리고 CYC116이 Fyn 키나아제의 활성을 억제하여 Syk 이하 신호전달물질의 활성을 조절한다는 것을 확인했다. 동물실험 모델인 수동피부과민증 (ED50 ~ 22.5 mg/kg) 과 수동전신과민증 (passive systemic anaphylaxis)을 효과적으로 감소시키는 것을 확인했다. 이상의 결과들을 통해 AZD7762 및 CYC116이 IgE 매개 알레르기 질환에서 새로운 치료제로 사용될 수 있음을 제안한다.
비만세포는 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 음식알레르기, 아나필락시스, 및 천식과 같은 알레르기질환에서 중요한 역할을 한다. 비만세포가 분비하는 히스타민, 류코트리엔, 인터루킨(Interleukin)-4,-6 및 TNF-α와 같은 알레르기성 매개물들에 의해 알레르기질환은 더욱 악화된다. 그렇기 때문에 비만세포는 알레르기 질환치료를 위한 매력적인 표적세포이다. 본 연구자는 효과적인 항알레르기 약물을 발굴하기 위해 약물재창출의 개념을 도입하였다. 약물재창출은 개발되었거나 개발 중단된 약물을 이용하여 처음 목표로 했던 질환이 아닌 다른 질환에 새롭게 이용하는 것을 말한다. 현재 시판중이거나 개발중인 약물 약 2000종의 약물을 이용하여 항원자극에 의한 비만세포의 탈과립의 억제능을 평가하여, 43개의 약물을 찾았다. 효과적인 탈과립 억제능을 보인 43가지 약물을 가지고 Syk 키나아제의 인산화 억제능을 평가했다. 13 가지 약물이 효과적인 Syk 키나아제의 인산화 억제능을 확인했다. 다음으로 알레르기 동물모델인 수동피부과민증 (passive cutaneous anaphylaxis)을 이용하여 13가지 약물의 항알레르기 효과를 평가했다. 최종 7가지 약물 (S1170, S1171, S1532, S4203, S7194, S7272, S7782)이 대조군으로 사용한 세티리진과 비슷한 항알레르기 효과를 보였다. 본 연구에서 AZD7762 (S1532)는 항원 자극으로 인한 RBL-2H3 (IC50, ~ 27.9 nM) 및 BMMCs (IC50, ~ 99.3 nM) 의 탈과립을 억제하였다. 또한 AZD7762는 TNF-α 와 IL-4의 분비 억제하였다. AZD7762는 FcεRǀ signaling에서 Lyn and Fyn kinase의 activity를 조절하여, Syk 이하 LAT, PLCγ1, Akt, Erk1/2, p38, JNK의 인산화를 억제하여 IgE 매개 비만세포 활성화를 억제하였다. 그리고 수동피부과민증 실험에서 AZD7762의 anti-allergic response를 확인하였다. CYC116 (S1171)은 항암제로 개발 중에 있으며, 아직까지 비만세포와 알레르기 관련 질환에서 연구된 바가 없다. CYC116이 항원자극에 의한 비만세포의 탈과립 억제효과 (IC50, ~ 1.42 μM)와 염증성 사이토카인인 TNF-α (IC50, ~ 1.10 μM) and IL-6 (IC50, ~ 1.24 μM)의 분비를 억제하였다. 그리고 CYC116이 Fyn 키나아제의 활성을 억제하여 Syk 이하 신호전달물질의 활성을 조절한다는 것을 확인했다. 동물실험 모델인 수동피부과민증 (ED50 ~ 22.5 mg/kg) 과 수동전신과민증 (passive systemic anaphylaxis)을 효과적으로 감소시키는 것을 확인했다. 이상의 결과들을 통해 AZD7762 및 CYC116이 IgE 매개 알레르기 질환에서 새로운 치료제로 사용될 수 있음을 제안한다.
Mast cells play important role in allergic disease in allergic rhinitis, atopic dermatitis, food allergy, anaphylaxis and asthma. Allergic mediators such as histamine, leukotriene, interleukin-4,-6 and TNF-α are released from mast cell and they aggravate allergic disease. Therefore, targeting mast c...
Mast cells play important role in allergic disease in allergic rhinitis, atopic dermatitis, food allergy, anaphylaxis and asthma. Allergic mediators such as histamine, leukotriene, interleukin-4,-6 and TNF-α are released from mast cell and they aggravate allergic disease. Therefore, targeting mast cell can be an appealing way to treat allergic disease. In this study, we have used the concept of ‘durg repositioning’ to discover an effective anti-allergic treatment. 'Drug repositioning' refers to the use of newly developed and / or discontinued drugs to treat diseases other than those initially targeted. Among 1980 drugs in drug library, we found 43 compounds which had the inhibitory effect of mast cell degranulation. Moreover, with these compounds, we next estimated the inhibition of phorphorylation of Syk kinase. 13 compounds were selected. We next investigated the anti-allergic effect by using passive cutaneous anaphylaxis. 7 compounds (S1170, S1171, S1532, S4203, S7194, S7272, S7782) had similar anti-allergic effect compared to cetirizine which we used as a control. AZD7762 (S1532) 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3-fluorophenyl)-N-(3S)-3-piperidinyl-2-thiophenecarboxamide inhibited the antigen-stimulated degranulation from RBL-2H3 (IC50, ∼27.9 nM) and BMMCs (IC50, ∼99.3 nM) in a dose-dependent manner. AZD7762 also inhibited the production of TNF-α and IL-4. As the mechanism of its action, AZD7762 inhibited the activation of Syk and its downstream signaling proteins, such as Linker of activated T cells (LAT), phospholipase (PL) Cγ1, Akt, and mitogen-activated protein (MAP) kinases (Erk1/2, p38, and JNK) in mast cells. In in vitro protein kinase assay, AZD7762 inhibited the activity of Lyn and Fyn kinases, which are important for the activation of Syk in mast cells. Furthermore, AZD7762 also suppressed the degranulation of LAD2 human mast cells (IC50, ∼49.9 nM) and activation of Syk in a dose-dependent manner. As observed in experiments with mast cells in vitro, AZD7762 inhibited antigen-mediated passive cutaneous anaphylaxis in mice (ED50, ∼35.8 mg/kg). CYC116 (S1171) [4-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl] pyrimidin-2-amine] is under development to be used as an anti-cancer drug, but the inhibitory effects of CYC116 on the activation of mast cells and related allergy diseases have not reported as of yet. In this study, we demonstrated, for the first time, that CYC116 inhibited the degranulation of mast cells by antigen stimulation (IC50, ~1.42 μM). CYC116 also inhibited the secretion of pro-inflammatory cytokines including TNF-α (IC50, ~1.10 μM), and IL-6 (IC50, ~1.24 μM). CYC116 inhibited the mast cell-mediated allergic responses, passive cutaneous anaphylaxis (ED50, ~22.5 mg/kg), and passive systemic anaphylaxis in a dose-dependent manner in laboratory experiments performed on mice. Specifically, CYC116 inhibited the activity of Fyn in mast cells and inhibited the activation of Syk and Syk-dependent signaling proteins including LAT, PLCγ1, Akt, and MAP kinases. Altogether, these results suggest that AZD7762 and CYC116 could be used as a new therapeutic agent for mast cell-mediated allergic diseases.
Mast cells play important role in allergic disease in allergic rhinitis, atopic dermatitis, food allergy, anaphylaxis and asthma. Allergic mediators such as histamine, leukotriene, interleukin-4,-6 and TNF-α are released from mast cell and they aggravate allergic disease. Therefore, targeting mast cell can be an appealing way to treat allergic disease. In this study, we have used the concept of ‘durg repositioning’ to discover an effective anti-allergic treatment. 'Drug repositioning' refers to the use of newly developed and / or discontinued drugs to treat diseases other than those initially targeted. Among 1980 drugs in drug library, we found 43 compounds which had the inhibitory effect of mast cell degranulation. Moreover, with these compounds, we next estimated the inhibition of phorphorylation of Syk kinase. 13 compounds were selected. We next investigated the anti-allergic effect by using passive cutaneous anaphylaxis. 7 compounds (S1170, S1171, S1532, S4203, S7194, S7272, S7782) had similar anti-allergic effect compared to cetirizine which we used as a control. AZD7762 (S1532) 3-[(aminocarbonyl)amino]-5-(3-fluorophenyl)-N-(3S)-3-piperidinyl-2-thiophenecarboxamide inhibited the antigen-stimulated degranulation from RBL-2H3 (IC50, ∼27.9 nM) and BMMCs (IC50, ∼99.3 nM) in a dose-dependent manner. AZD7762 also inhibited the production of TNF-α and IL-4. As the mechanism of its action, AZD7762 inhibited the activation of Syk and its downstream signaling proteins, such as Linker of activated T cells (LAT), phospholipase (PL) Cγ1, Akt, and mitogen-activated protein (MAP) kinases (Erk1/2, p38, and JNK) in mast cells. In in vitro protein kinase assay, AZD7762 inhibited the activity of Lyn and Fyn kinases, which are important for the activation of Syk in mast cells. Furthermore, AZD7762 also suppressed the degranulation of LAD2 human mast cells (IC50, ∼49.9 nM) and activation of Syk in a dose-dependent manner. As observed in experiments with mast cells in vitro, AZD7762 inhibited antigen-mediated passive cutaneous anaphylaxis in mice (ED50, ∼35.8 mg/kg). CYC116 (S1171) [4-(2-amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl] pyrimidin-2-amine] is under development to be used as an anti-cancer drug, but the inhibitory effects of CYC116 on the activation of mast cells and related allergy diseases have not reported as of yet. In this study, we demonstrated, for the first time, that CYC116 inhibited the degranulation of mast cells by antigen stimulation (IC50, ~1.42 μM). CYC116 also inhibited the secretion of pro-inflammatory cytokines including TNF-α (IC50, ~1.10 μM), and IL-6 (IC50, ~1.24 μM). CYC116 inhibited the mast cell-mediated allergic responses, passive cutaneous anaphylaxis (ED50, ~22.5 mg/kg), and passive systemic anaphylaxis in a dose-dependent manner in laboratory experiments performed on mice. Specifically, CYC116 inhibited the activity of Fyn in mast cells and inhibited the activation of Syk and Syk-dependent signaling proteins including LAT, PLCγ1, Akt, and MAP kinases. Altogether, these results suggest that AZD7762 and CYC116 could be used as a new therapeutic agent for mast cell-mediated allergic diseases.
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