인슐린 수용체 작용/증강제 압타머의 편향된 신호 전달 활성화와 포도당·지방 대사 조절 Agonist/sensitizer IR aptamer activates biased insulin receptor signaling with metabolic modulation원문보기
이지민
(Pohang University of Science and Technology
Department of Life Sciences
국내석사)
인슐린은 인슐린 수용체에 결합하여 수용체 및 그에 따른 신호전달 경로를 활성화 시켜 포도당 대사 및 세포 성장에 관여한다. 하지만 이러한 인슐린의 세포 증식 효과에 따른 부정적인 영향으로 인해, 대사 조절을 위주로 하는 새로운 인슐린 수용체 조절인자들이 발굴되고 있다. 그 중에서 본 연구에서는 새로운 종류의 조절인자로 인슐린 수용체에 작용하고 인슐린 감수성 또한 증가시키는 작용/증강제 ...
인슐린은 인슐린 수용체에 결합하여 수용체 및 그에 따른 신호전달 경로를 활성화 시켜 포도당 대사 및 세포 성장에 관여한다. 하지만 이러한 인슐린의 세포 증식 효과에 따른 부정적인 영향으로 인해, 대사 조절을 위주로 하는 새로운 인슐린 수용체 조절인자들이 발굴되고 있다. 그 중에서 본 연구에서는 새로운 종류의 조절인자로 인슐린 수용체에 작용하고 인슐린 감수성 또한 증가시키는 작용/증강제 압타머를 발굴하였다. 이 압타머는 인슐린 수용체에 특이적으로 결합해 인슐린과는 다르게 인슐린 수용체 내에서 한 개의 티로신 잔기(1150)만을 크게 활성화시키고, 인슐린 유사 성장인자-1 수용체에 대해 결합 혹은 활성화시키지 않는 특성을 가진다. 또한 인슐린과 압타머에 각각 형광표지를 부착한 상태에서 서로를 처리했을 때 인슐린은 압타머를, 압타머는 인슐린을 결합을 유도하고 방해하는 두 가지 특성을 동시에 보여준다. 이 때 결합을 유도하는 특성으로 수용체 인산화 정도를 비교했을 때, 인슐린과 압타머를 동시에 처리한 상태에서 두 가지 각각의 활성의 두 배 이상을 보여주었다. 지방세포 내에서 포도당 및 지방 대사 조절을 확인했을 때도, 인슐린과 유사한 수준의 포도당 흡수, 지방분해 억제, 지방 생성 수준을 보여주었고, 실제 당뇨 모델인 인슐린 저항성 조건에서도 인슐린과 유사한 수준으로 극복 효과를 보였다. 하지만 암세포를 이용한 세포 증식 영향을 확인했을 때, 인슐린과는 다르게 매우 낮은 수준의 세포 증식을 유도하였다. 즉, 수용체 중 한 개의 티로신 잔기를 크게 인산화시켜 선택적인 신호 전달 경로를 통해 포도당 흡수는 가능하되 세포 증식에는 크게 영향을 주지 않는 결과를 보여준다. 이러한 연구를 통해서 기존의 인슐린 수용체 조절인자들과는 다른 새로운 형태의 조절인자로써, 수용체 활성화뿐 아닌 인슐린 효과 또한 향상시키는 것을 확인하였다. 이는 압타머의 새로운 활용 사례를 보일 뿐만 아니라 인슐린 수용체에 작용하고 인슐린 작용의 감수성까지 높여주는 두 가지 조절을 동시에 보여주는 점에서 인슐린 수용체 활성화 기작을 밝히는 데에 기여할 가능성을 보여준다. 더 나아가 선택적인 신호전달 경로를 활성화시킨다는 경우를 통해, 당뇨병 치료제로써 기존 인슐린 치료법의 세포 증식으로 인한 암 발생과 관련된 문제점을 보완할 수 있는 기대효과가 있다.
인슐린은 인슐린 수용체에 결합하여 수용체 및 그에 따른 신호전달 경로를 활성화 시켜 포도당 대사 및 세포 성장에 관여한다. 하지만 이러한 인슐린의 세포 증식 효과에 따른 부정적인 영향으로 인해, 대사 조절을 위주로 하는 새로운 인슐린 수용체 조절인자들이 발굴되고 있다. 그 중에서 본 연구에서는 새로운 종류의 조절인자로 인슐린 수용체에 작용하고 인슐린 감수성 또한 증가시키는 작용/증강제 압타머를 발굴하였다. 이 압타머는 인슐린 수용체에 특이적으로 결합해 인슐린과는 다르게 인슐린 수용체 내에서 한 개의 티로신 잔기(1150)만을 크게 활성화시키고, 인슐린 유사 성장인자-1 수용체에 대해 결합 혹은 활성화시키지 않는 특성을 가진다. 또한 인슐린과 압타머에 각각 형광표지를 부착한 상태에서 서로를 처리했을 때 인슐린은 압타머를, 압타머는 인슐린을 결합을 유도하고 방해하는 두 가지 특성을 동시에 보여준다. 이 때 결합을 유도하는 특성으로 수용체 인산화 정도를 비교했을 때, 인슐린과 압타머를 동시에 처리한 상태에서 두 가지 각각의 활성의 두 배 이상을 보여주었다. 지방세포 내에서 포도당 및 지방 대사 조절을 확인했을 때도, 인슐린과 유사한 수준의 포도당 흡수, 지방분해 억제, 지방 생성 수준을 보여주었고, 실제 당뇨 모델인 인슐린 저항성 조건에서도 인슐린과 유사한 수준으로 극복 효과를 보였다. 하지만 암세포를 이용한 세포 증식 영향을 확인했을 때, 인슐린과는 다르게 매우 낮은 수준의 세포 증식을 유도하였다. 즉, 수용체 중 한 개의 티로신 잔기를 크게 인산화시켜 선택적인 신호 전달 경로를 통해 포도당 흡수는 가능하되 세포 증식에는 크게 영향을 주지 않는 결과를 보여준다. 이러한 연구를 통해서 기존의 인슐린 수용체 조절인자들과는 다른 새로운 형태의 조절인자로써, 수용체 활성화뿐 아닌 인슐린 효과 또한 향상시키는 것을 확인하였다. 이는 압타머의 새로운 활용 사례를 보일 뿐만 아니라 인슐린 수용체에 작용하고 인슐린 작용의 감수성까지 높여주는 두 가지 조절을 동시에 보여주는 점에서 인슐린 수용체 활성화 기작을 밝히는 데에 기여할 가능성을 보여준다. 더 나아가 선택적인 신호전달 경로를 활성화시킨다는 경우를 통해, 당뇨병 치료제로써 기존 인슐린 치료법의 세포 증식으로 인한 암 발생과 관련된 문제점을 보완할 수 있는 기대효과가 있다.
Insulin binds to the transmembrane insulin receptor (IR) in target tissues and promotes receptor auto-phosphorylation and the activation of downstream signaling pathways, including phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT pathway for glucose homeostasis and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal...
Insulin binds to the transmembrane insulin receptor (IR) in target tissues and promotes receptor auto-phosphorylation and the activation of downstream signaling pathways, including phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT pathway for glucose homeostasis and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling for cell growth. Insulin effectively lowers the glucose level but may trigger adverse effects through its mitogenic effects. To date, several IR modulators have been identified that separate the metabolic action from the mitogenic effect. Here, we show that an agonist/sensitizer aptamer IR-A62 specifically binds to IR and phosphorylates tyrosine 1150 (Y1150). Furthermore, IR-A62 enhances the insulin binding and activity with positive co-operativity. As insulin activates IR phosphorylation and the downstream AKT signaling pathway, it induces glucose uptake and exerts effects on adipocytes and muscle cells. Although IR-A62 selectively phosphorylates Y1150 of IR, it also activates glucose uptake under normal as well as insulin resistance conditions, similar to insulin, with low cell proliferation effect. Also, this aptamer exerts similar effects on lipid metabolism to insulin via suppression of lipolysis and lipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. From this study, we identified a novel type of IR modulator with both agonistic and sensitization properties related to receptor phosphorylation and metabolic control. We hope to clarify the mechanism underlying IR activation through a distinct ligand binding model based on the positive co-operativity and inhibition of IR-A62 for insulin binding. IR-A62 may serve as a novel insulin mimetic candidate for the treatment of diabetes through the selective function of controlling metabolic action while inducing low mitogenic effects.
Insulin binds to the transmembrane insulin receptor (IR) in target tissues and promotes receptor auto-phosphorylation and the activation of downstream signaling pathways, including phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT pathway for glucose homeostasis and mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling for cell growth. Insulin effectively lowers the glucose level but may trigger adverse effects through its mitogenic effects. To date, several IR modulators have been identified that separate the metabolic action from the mitogenic effect. Here, we show that an agonist/sensitizer aptamer IR-A62 specifically binds to IR and phosphorylates tyrosine 1150 (Y1150). Furthermore, IR-A62 enhances the insulin binding and activity with positive co-operativity. As insulin activates IR phosphorylation and the downstream AKT signaling pathway, it induces glucose uptake and exerts effects on adipocytes and muscle cells. Although IR-A62 selectively phosphorylates Y1150 of IR, it also activates glucose uptake under normal as well as insulin resistance conditions, similar to insulin, with low cell proliferation effect. Also, this aptamer exerts similar effects on lipid metabolism to insulin via suppression of lipolysis and lipogenesis in 3T3-L1 adipocytes. From this study, we identified a novel type of IR modulator with both agonistic and sensitization properties related to receptor phosphorylation and metabolic control. We hope to clarify the mechanism underlying IR activation through a distinct ligand binding model based on the positive co-operativity and inhibition of IR-A62 for insulin binding. IR-A62 may serve as a novel insulin mimetic candidate for the treatment of diabetes through the selective function of controlling metabolic action while inducing low mitogenic effects.
AI-Helper
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.