초록 ▼

용어보기논문에서 용어와 풀이말을 자동 추출한 결과로, 시범 서비스 중입니다. AI-Helper

자폐 스펙트럼 장애 (Autism spectrum disorder, ASD)는 대표적인 뇌발달장애로서 사회 기술, 언어, 의사소통 발달 등이 지연되거나 비정상적 기능을 보이는 질환이다. 점진적으로 증가하고 있는 환자수로 인해 자폐 스펙트럼 장애의 발병기전 연구 및 치료법 개발이 세계적으로 이슈화되고 있다. 자폐 스펙트럼 장애를 겪고 있는 환자들 중 환경적 요인, 유전자 변이 그리고 ...

자폐 스펙트럼 장애 (Autism spectrum disorder, ASD)는 대표적인 뇌발달장애로서 사회 기술, 언어, 의사소통 발달 등이 지연되거나 비정상적 기능을 보이는 질환이다. 점진적으로 증가하고 있는 환자수로 인해 자폐 스펙트럼 장애의 발병기전 연구 및 치료법 개발이 세계적으로 이슈화되고 있다. 자폐 스펙트럼 장애를 겪고 있는 환자들 중 환경적 요인, 유전자 변이 그리고 염색체 이상 등 특정 요인으로 인해 발병한 경우는 약 20% 미만으로 대부분의 환자들은 발병 원인이 정확히 규명되지 않은 특발성 자폐 스펙트럼 장애를 앓고 있다. 따라서 병리학적 원인 규명을 통한 자폐 스펙트럼 장애의 치료제 개발이 시급함에도 불구하고 ‘뇌질환연구의 낮은 접근성’, ‘병인의 불균질성 및 다양성’ 등 다양한 난관에 부딪혀 왔다. 해당 한계점을 극복하기 위해 현재까지 많은 연구자들은 실험동물을 이용하여 자폐 스펙트럼 장애 모델을 구축하고 자폐증과 유사한 증상을 유발할 수 있는 유전적, 환경적 요인을 규명하기 위한 연구를 진행해왔다. 그러나, 동물모델을 이용한 질환모사연구의 경우 출생 후에 나타나는 행동학적 또는 병리 생리학적 현상만을 관찰할 수 있으며, 뇌 발달 과정에 발생하는 문제를 관찰할 수 없다는 한계점이 있다. 또한, 동물과 인간의 생리학적 특성의 차이로 인해 동물모델에서 발견되는 증상이 정확히 인간의 자폐 스펙트럼 장애를 반영하고 있는지 확신할 수 없기 때문에 현재까지 동물모델을 이용한 자폐 스펙트럼 장애 연구는 큰 성과를 보지 못하고 있는 실정이다. 따라서 기존 연구모델의 한계점을 극복하기 위한 새로운 연구모델 개발의 필요성이 꾸준히 강조되어 왔다. 최근 세계 유수의 연구진들은 줄기세포 분화기술을 이용해 인간 대뇌피질의 발달과정 및 조직 내 생리현상을 모사할 수 있는 대뇌 오가노이드(cerebral organoid)를 생산하는 연구를 수행해 왔다. 대뇌 오가노이드는 인간 대뇌의 특이적인 구조는 물론 대뇌피질 내 다양한 생리현상 및 발달과정을 모사할 수 있는 차세대 연구모델로, 최근 이를 이용한 자폐 스펙트럼 장애를 비롯한 난치성 뇌질환의 발병기전 규명 및 치료법 개발 연구가 활발히 이뤄지고 있다.
본 논문의 첫번째 연구에서는 자폐증의 원인 유전자 후보로 알려진 contactin-associated protein-like 2(CNTNAP2) 유전자가 제거(knock-out)된 쥐의 유도만능줄기세포(iPSC)로부터 대뇌 오가노이드를 생산함으로써 자폐 스펙트럼 장애 연구모델을 구축하였다. 본 연구결과 CNTNAP2 유전자가 제거된 오가노이드의 경우 GABA성 신경세포 발달에 결함이 생긴다는 것을 관찰하였으며, 세포 접착 분자인 CNTNAP2가 대뇌의 GABA성 신경세포 발달을 조절하는데 중요한 역할을 하고 있다는 것을 확인할 수 있었다. 나아가 발달중인 대뇌 오가노이드에 간질 치료제인 retigabine을 처리함으로써 GABA성 신경세포로의 분화 결함을 효과적으로 회복시킬 수 있다는 것을 규명하였다.
두번째 연구에서는 실제 특발성 자폐 스펙트럼 장애를 가진 환자 유래 유도만능줄기세포 로부터 대뇌 오가노이드를 생산함으로써 특발성 자폐증 모델을 확립하였다. 발달 초기의 환자 유래 대뇌 오가노이드의 경우 신경세포로의 분화지연현상이 관찰되었으며, 성숙화 과정에서 억제성 신경세포와 흥분성 신경세포 간의 불균형(Excitatory/Inhibitory imbalance)이 발생하는 것을 확인하였다. 이는 대뇌 오가노이드가 난치성 뇌질환의 다양한 병인을 규명할 수 있는 새로운 연구모델이라는 것을 보여주는 결과라고 할 수 있다. 나아가 두 가지 후보약물 A와 B가 환자 유래 오가노이드에서 흥분성 및 억제성 신경세포간의 불균형을 회복시키는 것을 관찰함으로써 대뇌 오가노이드 기반 치료약물 효능평가 연구의 가능성을 제시하였다.
본 연구에서는 3D 오가노이드 기술을 이용하여 자폐 스펙트럼 증후군 및 특발성 자폐 스펙트럼 장애 환자의 대뇌피질에서 나타날 수 있는 다양한 표현형을 관찰하고 후보약물의 치료 효능을 검증함으로써 질환의 원인 및 치료법을 연구할 수 있는 새로운 연구모델로서 오가노이드 기술의 효용성을 확인하였다. 새로운 연구모델로서 대뇌 오가노이드 기술은 뇌 발달장애를 포함하는 다양한 난치성 뇌질환의 발병원인을 규명하고 효율적인 치료법을 개발하기 위한 연구 플랫폼에 활용 가능할 것이라고 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Autism spectrum disorders (ASD) are an emerging health problem worldwide, however their pathogenesis remains elusive. Because of increasing rate and high heterogeneity of ASD, the pathophysiologic investigation and discovery of effective drugs have become challenging but urgent. Approximately, 20% o...

Autism spectrum disorders (ASD) are an emerging health problem worldwide, however their pathogenesis remains elusive. Because of increasing rate and high heterogeneity of ASD, the pathophysiologic investigation and discovery of effective drugs have become challenging but urgent. Approximately, 20% of populations with ASD are associated with either environmental factors or genetic factors including single-gene disorders, copy number variations, and chromosomal abnormality, but more than 80% of population is idiopathic and thus, the causes remain elusive. Many research groups have applied animal models to identify the risk factors of ASD including both environmental and genetic factors, however, animal models often focused on the postnatal behavioural and pathophysiological study, there are very little knowledge about the fetal brain developmental mechanisms. At the same time animal models facing the limits of recapitulating human-specific pathophysiology of ASD, which hinders the understanding of its etiology. Using recent cerebral organoid technology, have provided a platform that is recapitulating the early-to-mid fetal cortical development in vitro.
In the first chapter, cortical organoids (mCOs) from contactin-associated protein-like 2 (CNTNAP2) KO mouse iPSCs were generated. Impaired GABAergic neuron differentiation and dysregulated GABAeric neuron-specific transcription factor network was observed in the KO mCOs. Furthermore, the GABAergic neuron differentiation could be effectively rescued by treatment with antiepileptic drug retigabine in mCOs. In the second chapter, the cerebral organoid (COs) from idiopathic ASD patients were generated. COs from ASD patients exhibit increased proliferation of neural progenitors and delayed neural differentiation at neural progenitor stage. At neural maturation stage, cerebral organoids showed excitatory and inhibitory synaptic imbalance (E/I imbalance) between GABAergic and glutamatergic neurons. These results suggest that the GABAergic neuron defects in fetal development might give rise to the autistic behavior and symptoms in human and mouse. 3D organoid platform could closely recapitulate the fetal cortical phenotypes in syndromic and idiopathic ASD. This experimental platform can be widely applied to model diverse neurodevelopmental disorders and explore effective treatments.

Keyword