안지오텐신 II 수용체길항제는 고혈압 및 울혈성 심부전 치료에 널리 쓰이는 약물이다. 안지오텐신 II 수용체 길항제 약물 중 가장 많이 사용되고 있는 약물은 발사르탄과 텔미사르탄이며, 발사르탄은 경구로 투여 시 위장관 상부에서 주로 흡수되며, ...
안지오텐신 II 수용체길항제는 고혈압 및 울혈성 심부전 치료에 널리 쓰이는 약물이다. 안지오텐신 II 수용체 길항제 약물 중 가장 많이 사용되고 있는 약물은 발사르탄과 텔미사르탄이며, 발사르탄은 경구로 투여 시 위장관 상부에서 주로 흡수되며, 생체이용률은 약 23%로 낮은 생체이용률을 나타낸다. 이는 산성 환경에서 용해도가 낮기 때문에 위내에서의 용출률이 저하되고, 장에 존재하는 p-gp의 기질로 작용하여흡수가 저해되는 것으로 사료된다. 텔미사르탄은 낮은 용해도와 pH의존적인 용해도를 나타내어 생체이용률이 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서, 발사르탄 및 텔미사르탄의 생체이용률을 증대시키기 위해서 다양한 가용화약물 전달 시스템을 적용하고, 제형 개발 및 생체 내 평가를 진행하였다. 난용성 안지오텐신 II 수용체 길항제인 발사르탄의 용해도와 용출률 및 생체 내 흡수율을 증진시키기 위하여, 중량을 최소화한 과포화 자가 나노 유화 기반 약물전달 시스템을 개발하였다. 다양한 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 검토하여 과포화 자가나노유화 약물전달시스템의 구성요소를 선정하였다. 오일로써 Capmul® MCM, 계면활성제로 Tween® 80 및 보조계면활성제로 Transcutol® P를 선정하였다. 또한 인체 내 또는 시험관 내에서 침전억제 및 용해도를 증가시키기 위하여 침전억제제로 Poloxamer® 407을 선정하였다. 선정된 구성성분으로 실험설계법을 이용하여, 중량을 최소화한 최적의 처방을 개발하였으며, 이에 대한 용출율 평가 및 흰쥐에서의 약물동태학적 특성을 평가하였다. 개발된 약물전달시스템은 발사르탄의 용해도와 생체이용률을 평가한 결과, 시판되고 있는 의약품인 디오반®정 대비 2배 이상 증가된 생체이용률을 나타내었다. 발사르탄의 용해도 및 용출율을 증가시키고, 고형제제 개발 가능성을 높이기 위하여 보조계면활성제로 사용되는 Transcutol® P를 상온에서 반고형상을 나타내며, 발사르탄의 용해도를 높여주는 Gelucire® 44/14 로 대체하여 과포화 자가나노유화 약물전달시스템을 개발하였다. Gelucire® 44/14 의 물성으로 인하여 고형화 과립을 제조할 수 있었으며, 흡착제로 Florite® PS-10, 희석제로L-HPC를 선정하였다. 개발된 Gelucire® 44/14 기반 약물전달시스템 및 고형화 과립은 디오반정에 비하여 용출률이 4-6배 증가하였으며, 흰쥐에서 경구투여 후 생체이용률은 2배 이상 증가하였다. Transcutol® P와 Gelucire® 44/14 를 이용하여 개발된 약물전달시스템과 고형화 약물전달시스템으로 수컷 비글견에서 약물동학적 특성 평가를 진행하였다. 흰쥐에서와 유사하게 모든 약물전달시스템에서 생체이용률이 증가함을 확인할 수 있었으나, 흰쥐 대비 생체이용률 증가폭이 작았다. 고형화하지 않은 Gelucire® 44/14 기반 약물전달시스템은 고형화 약물전달시스템에 비하여 초반의 약물 흡수가 증가하였으며, 이로 인해 생체이용률이 증가하였다. 따라서 고형화하지 않은 약물전달시스템이 생체이용률을 높이기 위한 최적의 제형으로 선정되었다. 텔미사르탄의 용출율 및 생체 흡수를 증진시키기 위한 연구를 위하여 다양한 가용화 기술을 검토하였다. 먼저 텔미사르탄의 pH 의존적 용해도를 개선하기 위하여, 알칼리화제를 도입하였으며, 알칼리화 고체분산체를 개발하였다. 또한 자가유화 약물전달시스템에 도입하기 위하여 텔미사르탄-인지질 복합체를 제조하였으며, 이를 자가유화 약물전달시스템에 적용하였다. 개발된 처방들은 pH 6.8 의 매질에서 용출율이 증가하였으며, 흰쥐에서 약물동력학적 특성을 평가한 결과 텔미사르탄-인지질 복합체를 제외한 모든 처방에서 생체이용률이 증가함을 확인하였다. 이상에서와 같이, 다양한 가용화 기술을 적용하여 난용성인 안지오텐신 II 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 증가시킬 수 있었으며, 흰쥐 및 비글견 에서 약물동력학적 평가를 통하여 생체이용률의 증진을 확인할 수 있었다. 이를 통하여 다양한 가용화 기술을 이용한 생체이용률 증가를 위한 약물전달시스템의 개발 및 활용성을 제시하였다.
안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압 및 울혈성 심부전 치료에 널리 쓰이는 약물이다. 안지오텐신 II 수용체 길항제 약물 중 가장 많이 사용되고 있는 약물은 발사르탄과 텔미사르탄이며, 발사르탄은 경구로 투여 시 위장관 상부에서 주로 흡수되며, 생체이용률은 약 23%로 낮은 생체이용률을 나타낸다. 이는 산성 환경에서 용해도가 낮기 때문에 위내에서의 용출률이 저하되고, 장에 존재하는 p-gp의 기질로 작용하여흡수가 저해되는 것으로 사료된다. 텔미사르탄은 낮은 용해도와 pH의존적인 용해도를 나타내어 생체이용률이 낮은 것으로 알려져 있다. 따라서, 발사르탄 및 텔미사르탄의 생체이용률을 증대시키기 위해서 다양한 가용화 약물 전달 시스템을 적용하고, 제형 개발 및 생체 내 평가를 진행하였다. 난용성 안지오텐신 II 수용체 길항제인 발사르탄의 용해도와 용출률 및 생체 내 흡수율을 증진시키기 위하여, 중량을 최소화한 과포화 자가 나노 유화 기반 약물전달 시스템을 개발하였다. 다양한 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 검토하여 과포화 자가나노유화 약물전달시스템의 구성요소를 선정하였다. 오일로써 Capmul® MCM, 계면활성제로 Tween® 80 및 보조계면활성제로 Transcutol® P를 선정하였다. 또한 인체 내 또는 시험관 내에서 침전억제 및 용해도를 증가시키기 위하여 침전억제제로 Poloxamer® 407을 선정하였다. 선정된 구성성분으로 실험설계법을 이용하여, 중량을 최소화한 최적의 처방을 개발하였으며, 이에 대한 용출율 평가 및 흰쥐에서의 약물동태학적 특성을 평가하였다. 개발된 약물전달시스템은 발사르탄의 용해도와 생체이용률을 평가한 결과, 시판되고 있는 의약품인 디오반®정 대비 2배 이상 증가된 생체이용률을 나타내었다. 발사르탄의 용해도 및 용출율을 증가시키고, 고형제제 개발 가능성을 높이기 위하여 보조계면활성제로 사용되는 Transcutol® P를 상온에서 반고형상을 나타내며, 발사르탄의 용해도를 높여주는 Gelucire® 44/14 로 대체하여 과포화 자가나노유화 약물전달시스템을 개발하였다. Gelucire® 44/14 의 물성으로 인하여 고형화 과립을 제조할 수 있었으며, 흡착제로 Florite® PS-10, 희석제로L-HPC를 선정하였다. 개발된 Gelucire® 44/14 기반 약물전달시스템 및 고형화 과립은 디오반정에 비하여 용출률이 4-6배 증가하였으며, 흰쥐에서 경구투여 후 생체이용률은 2배 이상 증가하였다. Transcutol® P와 Gelucire® 44/14 를 이용하여 개발된 약물전달시스템과 고형화 약물전달시스템으로 수컷 비글견에서 약물동학적 특성 평가를 진행하였다. 흰쥐에서와 유사하게 모든 약물전달시스템에서 생체이용률이 증가함을 확인할 수 있었으나, 흰쥐 대비 생체이용률 증가폭이 작았다. 고형화하지 않은 Gelucire® 44/14 기반 약물전달시스템은 고형화 약물전달시스템에 비하여 초반의 약물 흡수가 증가하였으며, 이로 인해 생체이용률이 증가하였다. 따라서 고형화하지 않은 약물전달시스템이 생체이용률을 높이기 위한 최적의 제형으로 선정되었다. 텔미사르탄의 용출율 및 생체 흡수를 증진시키기 위한 연구를 위하여 다양한 가용화 기술을 검토하였다. 먼저 텔미사르탄의 pH 의존적 용해도를 개선하기 위하여, 알칼리화제를 도입하였으며, 알칼리화 고체분산체를 개발하였다. 또한 자가유화 약물전달시스템에 도입하기 위하여 텔미사르탄-인지질 복합체를 제조하였으며, 이를 자가유화 약물전달시스템에 적용하였다. 개발된 처방들은 pH 6.8 의 매질에서 용출율이 증가하였으며, 흰쥐에서 약물동력학적 특성을 평가한 결과 텔미사르탄-인지질 복합체를 제외한 모든 처방에서 생체이용률이 증가함을 확인하였다. 이상에서와 같이, 다양한 가용화 기술을 적용하여 난용성인 안지오텐신 II 수용체 길항제의 용해도 및 용출률을 증가시킬 수 있었으며, 흰쥐 및 비글견 에서 약물동력학적 평가를 통하여 생체이용률의 증진을 확인할 수 있었다. 이를 통하여 다양한 가용화 기술을 이용한 생체이용률 증가를 위한 약물전달시스템의 개발 및 활용성을 제시하였다.
Angiotensin II receptor blockers are widely used drugs for the treatment of hypertension and congestive heart failure. The most widely used drugs of angiotensin II receptor antagonists are valsartan and telmisartan, and valsartan is absorbed mainly in the upper gastrointestinal tract when administer...
Angiotensin II receptor blockers are widely used drugs for the treatment of hypertension and congestive heart failure. The most widely used drugs of angiotensin II receptor antagonists are valsartan and telmisartan, and valsartan is absorbed mainly in the upper gastrointestinal tract when administered orally, and shows a low bioavailability of about 23%. Because of its low solubility in an acidic environment, the dissolution rate in the stomach is lowered and absorption is inhibited by acting as a substrate of p-gp in the intestine. Telmisartan is known to have low bioavailability because of its low solubility and pH-dependent solubility. Therefore, various solubilized drug delivery systems were applied to increase the bioavailability of valsartan and telmisartan, and formulation development and in vivo evaluation were conducted. First, we developed a supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system with minimal weight in order to enhance the solubility, dissolution rate and in vivo absorption rate of valsartan, a poorly soluble angiotensin II receptor antagonist. In chapter 2, the components of the supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system were selected. Capmul® MCM as oil, Tween® 80 as surfactant and Transcutol® P as cosurfactant were selected. In addition, Poloxamer® 407 was selected as a precipitation inhibitor to increase precipitation inhibition and solubility in human body or in vitro. Using the experimental design method as the selected component, the optimal formulation with the minimum weight was developed, and the dissolution rate and pharmacokinetic characteristics of rats were evaluated. The developed drug delivery system evaluated the solubility and bioavailability of valsartan and showed a bioavailability that was more than doubled compared to the marketed drug Diovan® tablets. In chapter 3, the supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system was developed by replacing Transcutol® P, which is used as a cosurfactant, with semi-solid at room temperature and Gelucire® 44/14, which enhances the solubility of valsartan. Due to the physical properties of Gelucire® 44/14, solidified granules could be prepared. Florite® PS-10 was selected as the adsorbent and L-HPC was selected as the diluent. The developed Gelucire® 44/14-based drug delivery system and solidified granules showed a 4-6 fold increase in dissolution rate compared to dioban tablets, and bioavailability increased more than 2 times after oral administration in rats. In Chapter 4, pharmacokinetic characteristics were evaluated in male beagle dogs using the drug delivery system and the solidification drug delivery system developed in Chapters 2 and 3. Similarly to rats, bioavailability was increased in all drug delivery systems, but bioavailability growth was small compared to rats. The non-solidified Gelucire® 44/14-based drug delivery system increased initial drug uptake compared to the solidified drug delivery system, resulting in increased bioavailability. Therefore, the drug delivery system that has not been solidified was selected as the optimal formulation for enhancing bioavailability. In chapter 5, studies were conducted to enhance the dissolution rate and bioabsorption of telmisartan. In order to improve the pH dependent solubility of telmisartan, an alkalizing agent was introduced and an alkalizing solid dispersion was developed. In addition, telmisartan-phospholipid complex was prepared to introduce into the self-emulsifying drug delivery system, and applied to the self-emulsifying drug delivery system. The elution rate was increased at pH 6.8 and the pharmacokinetics were evaluated in rats. The bioavailability was increased in all formulations except telmisartan-phospholipid complex. As described above, the solubility and dissolution rate of the poorly soluble angiotensin II receptor blockers could be increased by applying various solubilization techniques, and bioavailability was confirmed through pharmacokinetic evaluation in rats and beagle dogs. Through this, we suggested the development and utilization of drug delivery system for increasing bioavailability using various solubilization techniques.
Angiotensin II receptor blockers are widely used drugs for the treatment of hypertension and congestive heart failure. The most widely used drugs of angiotensin II receptor antagonists are valsartan and telmisartan, and valsartan is absorbed mainly in the upper gastrointestinal tract when administered orally, and shows a low bioavailability of about 23%. Because of its low solubility in an acidic environment, the dissolution rate in the stomach is lowered and absorption is inhibited by acting as a substrate of p-gp in the intestine. Telmisartan is known to have low bioavailability because of its low solubility and pH-dependent solubility. Therefore, various solubilized drug delivery systems were applied to increase the bioavailability of valsartan and telmisartan, and formulation development and in vivo evaluation were conducted. First, we developed a supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system with minimal weight in order to enhance the solubility, dissolution rate and in vivo absorption rate of valsartan, a poorly soluble angiotensin II receptor antagonist. In chapter 2, the components of the supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system were selected. Capmul® MCM as oil, Tween® 80 as surfactant and Transcutol® P as cosurfactant were selected. In addition, Poloxamer® 407 was selected as a precipitation inhibitor to increase precipitation inhibition and solubility in human body or in vitro. Using the experimental design method as the selected component, the optimal formulation with the minimum weight was developed, and the dissolution rate and pharmacokinetic characteristics of rats were evaluated. The developed drug delivery system evaluated the solubility and bioavailability of valsartan and showed a bioavailability that was more than doubled compared to the marketed drug Diovan® tablets. In chapter 3, the supersaturated self-nanoemulsifying drug delivery system was developed by replacing Transcutol® P, which is used as a cosurfactant, with semi-solid at room temperature and Gelucire® 44/14, which enhances the solubility of valsartan. Due to the physical properties of Gelucire® 44/14, solidified granules could be prepared. Florite® PS-10 was selected as the adsorbent and L-HPC was selected as the diluent. The developed Gelucire® 44/14-based drug delivery system and solidified granules showed a 4-6 fold increase in dissolution rate compared to dioban tablets, and bioavailability increased more than 2 times after oral administration in rats. In Chapter 4, pharmacokinetic characteristics were evaluated in male beagle dogs using the drug delivery system and the solidification drug delivery system developed in Chapters 2 and 3. Similarly to rats, bioavailability was increased in all drug delivery systems, but bioavailability growth was small compared to rats. The non-solidified Gelucire® 44/14-based drug delivery system increased initial drug uptake compared to the solidified drug delivery system, resulting in increased bioavailability. Therefore, the drug delivery system that has not been solidified was selected as the optimal formulation for enhancing bioavailability. In chapter 5, studies were conducted to enhance the dissolution rate and bioabsorption of telmisartan. In order to improve the pH dependent solubility of telmisartan, an alkalizing agent was introduced and an alkalizing solid dispersion was developed. In addition, telmisartan-phospholipid complex was prepared to introduce into the self-emulsifying drug delivery system, and applied to the self-emulsifying drug delivery system. The elution rate was increased at pH 6.8 and the pharmacokinetics were evaluated in rats. The bioavailability was increased in all formulations except telmisartan-phospholipid complex. As described above, the solubility and dissolution rate of the poorly soluble angiotensin II receptor blockers could be increased by applying various solubilization techniques, and bioavailability was confirmed through pharmacokinetic evaluation in rats and beagle dogs. Through this, we suggested the development and utilization of drug delivery system for increasing bioavailability using various solubilization techniques.
주제어
#안지오텐신 II 수용체 길항제 발사르탄 텔미사르탄 생체이용률 가용화 angiotensin II receptor antagonists Valsartan Telmisartan Bioavailability Solubilization
학위논문 정보
저자
채보람
학위수여기관
중앙대학교 대학원
학위구분
국내박사
학과
약학과 제약과학전공
지도교수
최영욱
발행연도
2020
총페이지
xix, 199장
키워드
안지오텐신 II 수용체 길항제 발사르탄 텔미사르탄 생체이용률 가용화 angiotensin II receptor antagonists Valsartan Telmisartan Bioavailability Solubilization
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