저산소증으로 알려진 산소부족은 화학치료, 광역학적 치료 및 방사선치료와 같은 다양한 종양 치료방법의 주된 관심사이다. 암 조직은 세포의 비정상적인 성장과 모세혈관 구조의 결핍으로 인해 대부분의 경우 저산소 환경을 갖는다. 이와 같은 환경적 조건은 종양세포 내 HIF-1α의 과발현 및 안정화를 야기한다. HIF-1α 단백질은 저항성과 종양의 생존을 증진시키는 다양한 유전자 발현과정의 신호전달경로와 관계가 있다. 이러한 저산소 환경을 극복하고 암 조직에 산소를 공급하기 위한 수단으로 산소기반의 ...
저산소증으로 알려진 산소부족은 화학치료, 광역학적 치료 및 방사선치료와 같은 다양한 종양 치료방법의 주된 관심사이다. 암 조직은 세포의 비정상적인 성장과 모세혈관 구조의 결핍으로 인해 대부분의 경우 저산소 환경을 갖는다. 이와 같은 환경적 조건은 종양세포 내 HIF-1α의 과발현 및 안정화를 야기한다. HIF-1α 단백질은 저항성과 종양의 생존을 증진시키는 다양한 유전자 발현과정의 신호전달경로와 관계가 있다. 이러한 저산소 환경을 극복하고 암 조직에 산소를 공급하기 위한 수단으로 산소기반의 마이크로버블이 연구되어 왔다. 마이크로버블은 반향성을 갖는 기체 포집성 막분자물질이다. 또한 마이크로버블은 고출력의 초음파 조건에서의 공동현상에 기반한 표적으로의 약물/기체 전달도구로서 사용될 수 있다. 하지만 마이크로버블의 크기적 한계로 인해 마이크로버블과 거의 유사한 생체적합성을 갖는 기체포집성 단층막 분자인 나노버블이 치료 응용 연구의 집중을 받고 있다. 나노버블은 지질, 단백질, 또는 고분자를 포함한 다양한 형태의 막구조를 갖도록 합성될 수 있으며 정맥주사를 통해 주사되어 조직의 저산소증을 극복하고 HIF-1α의 발현을 줄일 수 있다. 인지질은 생체적합성을 가진 생분해성 분자로 적절한 유화 시약을 사용하면 안정적인 나노버블을 합성할 수 있다. 인지질에 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 첨가하면 나노버블 막의 안정성과 수명 그리고 생체적합성을 향상시킬 수 있다. 나노버블의 크기, 분산도 및 제타전위값은 막을 구성하는 PEG 파생물질의 비율에 의해서 결정된다. 본 연구에서 산소나노버블 (ONBs)의 주요한 막 구성물질로 인지질을 이용하여 버블을 합성하였다. 막을 구성하는 인지질과 유화작용제의 조성비율은 실험을 통해 산소나노버블이 최적의 크기와 농도를 갖는 값으로 설정하였다. 합성된 ONBs은 광학-, 형광-, 공초점- 및 전자현미경을 이용해 그 특성을 분석하였다. 크기 및 입자의 농도분석은 나노입자 추적 분석법 (NTA)을 이용하여 측정하였고 제타전위는 DLS를 이용하여 측정하였다. 합성된 ONBs은 그것들의 생체적합성, 산소전달능력, 저산소성 환경개선 및 HIF-1α의 발현억제 능력을 기준으로 평가되었다. 저산소성 환경개선능력의 평가를 위해 새로운 시스템을 이용해 저산소성 환경을 구축하였고 세포내의 저산소성 환경이 형성되었음을 형광물질을 통해 확인하였다. 이러한 환경에서 ONBs은 항암치료와 면역억제 약물의 전달방법으로 사용되었고 항암치료용 약물로써 독소루비신 (Dox)을 선택하여 ONBs 안에 캡슐화하였다. 캡슐화가 완료된 Dox/ONBs은 현미경을 이용하여 그 특성을 분석하였고 Dox/ONBs 의 기능적 작용기전은 활성산소종 분석법(ROS assay)으로 그 기능을 평가하였다. Dox/ONB의 효과는 정상 및 저산소 환경에서 모두 평가되어 효율적인 종양치료를 위한 ONBs의 효능을 확인하였다. Dox/ONB의 세포 흡수는 공초점 현미경 이미지로 확인하였다. 또한 별도로 소수성 면역억제 약물인 마이코페놀산 (MPA)을 ONBs에 캡슐화하여 MPA/ONB를 합성하였고 MPA/ONB는 IL-2와 TNF-α사이토카인의 분비를 줄이기 위해 사용되었다. 우리의 전체적인 실험 결과는 ONBs가 저산소성 환경을 정상적으로 되돌릴 수 있으며 HIF-1α의 발현을 억제할 수 있는 생체적합성 물질임을 제시한다. 또한, ONBs은 면역억제 및 항암작용을 하는 약물과 결합하여 사용될 수 있음을 보여준다. ONBs은 체내에서 안정적이며 동시에 작은 크기와 인지질 막의 특성으로 인해 세포에 흡수될 수 있는 능력을 가지고 있다. 우리는 추가적으로 ONBs이 고주파영역의 초음파를 이용한 이미징 도구로 사용될 수 있음을 조사하였다. 결론적으로, ONBs은 약물과 산소 모두를 지속적으로 필요로 하는 장소에 다양한 물질과 함께 적용될 수 있다.
저산소증으로 알려진 산소부족은 화학치료, 광역학적 치료 및 방사선치료와 같은 다양한 종양 치료방법의 주된 관심사이다. 암 조직은 세포의 비정상적인 성장과 모세혈관 구조의 결핍으로 인해 대부분의 경우 저산소 환경을 갖는다. 이와 같은 환경적 조건은 종양세포 내 HIF-1α의 과발현 및 안정화를 야기한다. HIF-1α 단백질은 저항성과 종양의 생존을 증진시키는 다양한 유전자 발현과정의 신호전달경로와 관계가 있다. 이러한 저산소 환경을 극복하고 암 조직에 산소를 공급하기 위한 수단으로 산소기반의 마이크로버블이 연구되어 왔다. 마이크로버블은 반향성을 갖는 기체 포집성 막분자물질이다. 또한 마이크로버블은 고출력의 초음파 조건에서의 공동현상에 기반한 표적으로의 약물/기체 전달도구로서 사용될 수 있다. 하지만 마이크로버블의 크기적 한계로 인해 마이크로버블과 거의 유사한 생체적합성을 갖는 기체포집성 단층막 분자인 나노버블이 치료 응용 연구의 집중을 받고 있다. 나노버블은 지질, 단백질, 또는 고분자를 포함한 다양한 형태의 막구조를 갖도록 합성될 수 있으며 정맥주사를 통해 주사되어 조직의 저산소증을 극복하고 HIF-1α의 발현을 줄일 수 있다. 인지질은 생체적합성을 가진 생분해성 분자로 적절한 유화 시약을 사용하면 안정적인 나노버블을 합성할 수 있다. 인지질에 폴리에틸렌글리콜 (PEG)을 첨가하면 나노버블 막의 안정성과 수명 그리고 생체적합성을 향상시킬 수 있다. 나노버블의 크기, 분산도 및 제타전위값은 막을 구성하는 PEG 파생물질의 비율에 의해서 결정된다. 본 연구에서 산소나노버블 (ONBs)의 주요한 막 구성물질로 인지질을 이용하여 버블을 합성하였다. 막을 구성하는 인지질과 유화작용제의 조성비율은 실험을 통해 산소나노버블이 최적의 크기와 농도를 갖는 값으로 설정하였다. 합성된 ONBs은 광학-, 형광-, 공초점- 및 전자현미경을 이용해 그 특성을 분석하였다. 크기 및 입자의 농도분석은 나노입자 추적 분석법 (NTA)을 이용하여 측정하였고 제타전위는 DLS를 이용하여 측정하였다. 합성된 ONBs은 그것들의 생체적합성, 산소전달능력, 저산소성 환경개선 및 HIF-1α의 발현억제 능력을 기준으로 평가되었다. 저산소성 환경개선능력의 평가를 위해 새로운 시스템을 이용해 저산소성 환경을 구축하였고 세포내의 저산소성 환경이 형성되었음을 형광물질을 통해 확인하였다. 이러한 환경에서 ONBs은 항암치료와 면역억제 약물의 전달방법으로 사용되었고 항암치료용 약물로써 독소루비신 (Dox)을 선택하여 ONBs 안에 캡슐화하였다. 캡슐화가 완료된 Dox/ONBs은 현미경을 이용하여 그 특성을 분석하였고 Dox/ONBs 의 기능적 작용기전은 활성산소종 분석법(ROS assay)으로 그 기능을 평가하였다. Dox/ONB의 효과는 정상 및 저산소 환경에서 모두 평가되어 효율적인 종양치료를 위한 ONBs의 효능을 확인하였다. Dox/ONB의 세포 흡수는 공초점 현미경 이미지로 확인하였다. 또한 별도로 소수성 면역억제 약물인 마이코페놀산 (MPA)을 ONBs에 캡슐화하여 MPA/ONB를 합성하였고 MPA/ONB는 IL-2와 TNF-α 사이토카인의 분비를 줄이기 위해 사용되었다. 우리의 전체적인 실험 결과는 ONBs가 저산소성 환경을 정상적으로 되돌릴 수 있으며 HIF-1α의 발현을 억제할 수 있는 생체적합성 물질임을 제시한다. 또한, ONBs은 면역억제 및 항암작용을 하는 약물과 결합하여 사용될 수 있음을 보여준다. ONBs은 체내에서 안정적이며 동시에 작은 크기와 인지질 막의 특성으로 인해 세포에 흡수될 수 있는 능력을 가지고 있다. 우리는 추가적으로 ONBs이 고주파영역의 초음파를 이용한 이미징 도구로 사용될 수 있음을 조사하였다. 결론적으로, ONBs은 약물과 산소 모두를 지속적으로 필요로 하는 장소에 다양한 물질과 함께 적용될 수 있다.
Lack of oxygen, commonly known as hypoxia is a major concern in various treatment modalities of tumors, including chemotherapy, photodynamic therapy and radiotherapy. Due to abnormal growth and poor vasculature, most of the solid tumors commonly suffer hypoxic conditions. These conditions lead to th...
Lack of oxygen, commonly known as hypoxia is a major concern in various treatment modalities of tumors, including chemotherapy, photodynamic therapy and radiotherapy. Due to abnormal growth and poor vasculature, most of the solid tumors commonly suffer hypoxic conditions. These conditions lead to the overexpression and stabilization of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1α) protein in tumor cells. HIF-1α has been correlated with multiple pathways of gene expressions, which results higher resistance and tumor survival. To overcome the conditions of hypoxia and supply cancerous tissues with more oxygen than the partial pressure at tissue level, oxygen based microbubbles have been investigated by various researchers. Microbubbles are naturally echogenic, shelled molecules containing gas core. Microbubbles may also be used for targeted drug/gas delivery due to their behavior of cavitation under high intensity ultrasound. However, microbubbles face size limitations, and therefore, therapeutic applications focus on nanobubbles with similar nature of biocompatible monolayer shells and gaseous cores. Nanobubbles can be synthesized using various shell types including lipids, proteins and polymers and they can be injected intravenously as a source of oxygen to reverse hypoxia and resultantly downregulate HIF-1α. Phospholipids are biocompatible and biodegradable molecules and they can be used for synthesis of stable nanobubbles in the presence of suitable emulsifying agents. Addition of polyethylene glycol (PEG) to the phospholipids enhances the stability, longevity and biocompatibility of the shells. Varying the ratio of PEG-derivatives determine the size, distribution and zeta potential of the nanobubbles. In this research, oxygen nanobubbles (ONBs) were synthesized using phospholipids as shell composition. The ratio of base lipid and emulsifying agents were determined after experiments to obtain optimal size and number of particles. Characterization of ONBs were carried out using optical, fluorescence, confocal and electron microscopy. Size and number of particles were measured using nanoparticle tracking analysis (NTA) and zeta potentials were measured using dynamic light scattering (DLS). The ONBs were then evaluated for their biocompatibility, oxygen delivery, reversal of hypoxia and downregulation of HIF-1α. A novel hypoxia chamber was designed to create hypoxia conditions. Intracellular hypoxia was evaluated through a fluorescent dye. Then these ONBs were used for antitumor and immunosuppressive drug delivery applications. For antitumor drug delivery applications, doxorubicin was encapsulated in ONBs. Dox/ONBs were characterized using microscopy techniques and their mechanism of action was evaluated by reactive oxygen species (ROS) assays. The effectiveness of Dox/ONB was evaluated both in normal and hypoxic conditions to establish the role of ONBs in effective tumor therapy. Cellular uptake of Dox/ONB was evaluated through confocal microscopy imaging. Furthermore, a hydrophobic immunosuppressive drug namely mycophenolic acid (MPA) was encapsulated in ONBs. MPA/ONB were used to reduce cytokine release of IL-2, and TNF-a. In totality, our results suggest that ONBs are biocompatible and they can be used to reverse hypoxic conditions and downregulate HIF-1α. Additionally, these ONBs can be used to encapsulate drugs for antitumor and immunosuppressive applications. These ONBs are biocompatible and they can be readily taken up by the cells due to their smaller size and phospholipid shells. We also investigated ONBs for ultrasonic imaging at high frequencies. Therefore, ONBs offer a great variety of applications where simultaneous delivery of oxygen and drug is required.
Lack of oxygen, commonly known as hypoxia is a major concern in various treatment modalities of tumors, including chemotherapy, photodynamic therapy and radiotherapy. Due to abnormal growth and poor vasculature, most of the solid tumors commonly suffer hypoxic conditions. These conditions lead to the overexpression and stabilization of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1α) protein in tumor cells. HIF-1α has been correlated with multiple pathways of gene expressions, which results higher resistance and tumor survival. To overcome the conditions of hypoxia and supply cancerous tissues with more oxygen than the partial pressure at tissue level, oxygen based microbubbles have been investigated by various researchers. Microbubbles are naturally echogenic, shelled molecules containing gas core. Microbubbles may also be used for targeted drug/gas delivery due to their behavior of cavitation under high intensity ultrasound. However, microbubbles face size limitations, and therefore, therapeutic applications focus on nanobubbles with similar nature of biocompatible monolayer shells and gaseous cores. Nanobubbles can be synthesized using various shell types including lipids, proteins and polymers and they can be injected intravenously as a source of oxygen to reverse hypoxia and resultantly downregulate HIF-1α. Phospholipids are biocompatible and biodegradable molecules and they can be used for synthesis of stable nanobubbles in the presence of suitable emulsifying agents. Addition of polyethylene glycol (PEG) to the phospholipids enhances the stability, longevity and biocompatibility of the shells. Varying the ratio of PEG-derivatives determine the size, distribution and zeta potential of the nanobubbles. In this research, oxygen nanobubbles (ONBs) were synthesized using phospholipids as shell composition. The ratio of base lipid and emulsifying agents were determined after experiments to obtain optimal size and number of particles. Characterization of ONBs were carried out using optical, fluorescence, confocal and electron microscopy. Size and number of particles were measured using nanoparticle tracking analysis (NTA) and zeta potentials were measured using dynamic light scattering (DLS). The ONBs were then evaluated for their biocompatibility, oxygen delivery, reversal of hypoxia and downregulation of HIF-1α. A novel hypoxia chamber was designed to create hypoxia conditions. Intracellular hypoxia was evaluated through a fluorescent dye. Then these ONBs were used for antitumor and immunosuppressive drug delivery applications. For antitumor drug delivery applications, doxorubicin was encapsulated in ONBs. Dox/ONBs were characterized using microscopy techniques and their mechanism of action was evaluated by reactive oxygen species (ROS) assays. The effectiveness of Dox/ONB was evaluated both in normal and hypoxic conditions to establish the role of ONBs in effective tumor therapy. Cellular uptake of Dox/ONB was evaluated through confocal microscopy imaging. Furthermore, a hydrophobic immunosuppressive drug namely mycophenolic acid (MPA) was encapsulated in ONBs. MPA/ONB were used to reduce cytokine release of IL-2, and TNF-a. In totality, our results suggest that ONBs are biocompatible and they can be used to reverse hypoxic conditions and downregulate HIF-1α. Additionally, these ONBs can be used to encapsulate drugs for antitumor and immunosuppressive applications. These ONBs are biocompatible and they can be readily taken up by the cells due to their smaller size and phospholipid shells. We also investigated ONBs for ultrasonic imaging at high frequencies. Therefore, ONBs offer a great variety of applications where simultaneous delivery of oxygen and drug is required.
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