제 2형 당뇨병은 지속적인 혈당 수치 상승을 특징으로 하는 대사성 질환으로 전 세계적으로 환자의 수가 증가하는 추세이다. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)은 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 비롯하여 체내에서 제 2형 당뇨병을 개선할 수 있는 다양한 기능을 하며 제 2형 당뇨병 환자들에게는 GLP-1이 부족하거나 없는 것으로 보고되고 있다. 현재 GLP-1 ...
제 2형 당뇨병은 지속적인 혈당 수치 상승을 특징으로 하는 대사성 질환으로 전 세계적으로 환자의 수가 증가하는 추세이다. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)은 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 비롯하여 체내에서 제 2형 당뇨병을 개선할 수 있는 다양한 기능을 하며 제 2형 당뇨병 환자들에게는 GLP-1이 부족하거나 없는 것으로 보고되고 있다. 현재 GLP-1 receptor (GLP-1R)를 타겟으로 하는 펩타이드 계열의 약물은 피하 주사제 형태로 시판되고 있으나, 경구투여형 약물은 없는 실정이다. 따라서 본 연구에서는 GLP-1R에 대한 ago-PAM 약효를 가지는 비펩타이드 계열의 경구 투여가 가능한 화합물을 도출하고자 하였다. 이에 따라, 화합물 단독의 생물학적 활성 평가에서 대조군으로 요구되었던 Pfizer 社의 대조화합물을 합성 및 생물학적 평가하였으며, 총 31종의 신규 화합물들을 fragment-based drug design (FBDD)을 통하여 디자인하고 합성하였다. 31종의 유도체에 대하여 GLP-1R에 대한 생물학적 활성 평가를 진행한 결과, 총 3종의 화합물 (20b, 27c, 36b)이 GLP-1R에 대하여 ago-PAM의 효능을 나타내었다. 또한 화합물 39e의 경우 50 µM 농도에서 5 pM의 LP-1의 효능을 61% 증가시키는 합성된 화합물들 중 가장 우수한 PAM인 것을 확인하였다. 또한, 합성된 화합물들의 구조와 생물학적 활성 간의 연관관계 (structure-activity relationship, SAR)를 조사해본 결과, quinoline 구조를 포함하는 화합물들 (39d, 39e, 41e) 은 모두 GLP-1R에 대한 PAM의 활성을 가지는 것으로 확인되었다.
제 2형 당뇨병은 지속적인 혈당 수치 상승을 특징으로 하는 대사성 질환으로 전 세계적으로 환자의 수가 증가하는 추세이다. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)은 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 비롯하여 체내에서 제 2형 당뇨병을 개선할 수 있는 다양한 기능을 하며 제 2형 당뇨병 환자들에게는 GLP-1이 부족하거나 없는 것으로 보고되고 있다. 현재 GLP-1 receptor (GLP-1R)를 타겟으로 하는 펩타이드 계열의 약물은 피하 주사제 형태로 시판되고 있으나, 경구투여형 약물은 없는 실정이다. 따라서 본 연구에서는 GLP-1R에 대한 ago-PAM 약효를 가지는 비펩타이드 계열의 경구 투여가 가능한 화합물을 도출하고자 하였다. 이에 따라, 화합물 단독의 생물학적 활성 평가에서 대조군으로 요구되었던 Pfizer 社의 대조화합물을 합성 및 생물학적 평가하였으며, 총 31종의 신규 화합물들을 fragment-based drug design (FBDD)을 통하여 디자인하고 합성하였다. 31종의 유도체에 대하여 GLP-1R에 대한 생물학적 활성 평가를 진행한 결과, 총 3종의 화합물 (20b, 27c, 36b)이 GLP-1R에 대하여 ago-PAM의 효능을 나타내었다. 또한 화합물 39e의 경우 50 µM 농도에서 5 pM의 LP-1의 효능을 61% 증가시키는 합성된 화합물들 중 가장 우수한 PAM인 것을 확인하였다. 또한, 합성된 화합물들의 구조와 생물학적 활성 간의 연관관계 (structure-activity relationship, SAR)를 조사해본 결과, quinoline 구조를 포함하는 화합물들 (39d, 39e, 41e) 은 모두 GLP-1R에 대한 PAM의 활성을 가지는 것으로 확인되었다.
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major public health concern because of its increasing prevalence and associated health risks. The disease is characterized by high levels of blood glucose resulting from defects in insulin production, insulin action, or both. Therapeutic success of pe...
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major public health concern because of its increasing prevalence and associated health risks. The disease is characterized by high levels of blood glucose resulting from defects in insulin production, insulin action, or both. Therapeutic success of peptidic glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists for the treatment of T2DM has inspired studies of orally available small molecule GLP-1R agonist-positive allosteric modulators (ago-PAM). In this study, GLP-1R agonist (13) was synthesized as a positive control in order to evaluate biological activities of synthetic derivatives. Also, 31 synthetic derivatives were designed, synthesized and biologically evaluated in terms of GLP-1R ago-PAM activities. 3 synthesized compounds (20b, 27c, 36b) showed ago-PAM activities of GLP-1R. Among synthetic derivatives, compound 39e exhibited most increased efficacy of GLP-1 (5 pM of GLP-1, 61% Emax increase) as a PAM of GLP-1R. Through structure-activity relationship (SAR) study, we identified that 3 synthesized compounds (39d, 39e, 41e), which contain quinoline moieties, showed PAM activities of GLP-1R.
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major public health concern because of its increasing prevalence and associated health risks. The disease is characterized by high levels of blood glucose resulting from defects in insulin production, insulin action, or both. Therapeutic success of peptidic glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists for the treatment of T2DM has inspired studies of orally available small molecule GLP-1R agonist-positive allosteric modulators (ago-PAM). In this study, GLP-1R agonist (13) was synthesized as a positive control in order to evaluate biological activities of synthetic derivatives. Also, 31 synthetic derivatives were designed, synthesized and biologically evaluated in terms of GLP-1R ago-PAM activities. 3 synthesized compounds (20b, 27c, 36b) showed ago-PAM activities of GLP-1R. Among synthetic derivatives, compound 39e exhibited most increased efficacy of GLP-1 (5 pM of GLP-1, 61% Emax increase) as a PAM of GLP-1R. Through structure-activity relationship (SAR) study, we identified that 3 synthesized compounds (39d, 39e, 41e), which contain quinoline moieties, showed PAM activities of GLP-1R.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.