자가 진단용 바이오센서나 웨어러블 바이오센서는 다양한 형태로 이전부터 개발 되어 왔으며, 체온계나 혈압계, 심박 측정기, 혈당 측정계 등 삶 속에 흔하게 사용되어 왔다. 이와 같은 기존의 바이오센서는 피부에서 온도와 압력 등을 이용하여 생리학적 정 보를 수집하거나, 체액 (눈물, 땀, 타액 등)을 체외에서 수집하여 작동한다. 그러나 질병 을 유발하는 대부분의 표지자는 혈액 내에 존재하며 체외에서 체액을 통해 감지하는 것 은 불가능하다. 이 문제는 기존 바이오센서들의 근본적인 문제로 다루어졌으며, 혈액 내 특정 질병 표지자 검출 기술의 개발이 중요해지면서 세계적으로 많은 연구가 이루어지 게 되었다. 혈액은 혈구와 다양한 단백질이 공존하는 환경을 가지고 있기 때문에, 바이 오센서 기술 개발의 핵심은 획기적인 새로운 접근법이 요구된다. 본 연구에서는 기존 바이오센서의 근본적인 문제를 극복하기 위한 혁신적 접근 방식으로서, ...
자가 진단용 바이오센서나 웨어러블 바이오센서는 다양한 형태로 이전부터 개발 되어 왔으며, 체온계나 혈압계, 심박 측정기, 혈당 측정계 등 삶 속에 흔하게 사용되어 왔다. 이와 같은 기존의 바이오센서는 피부에서 온도와 압력 등을 이용하여 생리학적 정 보를 수집하거나, 체액 (눈물, 땀, 타액 등)을 체외에서 수집하여 작동한다. 그러나 질병 을 유발하는 대부분의 표지자는 혈액 내에 존재하며 체외에서 체액을 통해 감지하는 것 은 불가능하다. 이 문제는 기존 바이오센서들의 근본적인 문제로 다루어졌으며, 혈액 내 특정 질병 표지자 검출 기술의 개발이 중요해지면서 세계적으로 많은 연구가 이루어지 게 되었다. 혈액은 혈구와 다양한 단백질이 공존하는 환경을 가지고 있기 때문에, 바이 오센서 기술 개발의 핵심은 획기적인 새로운 접근법이 요구된다. 본 연구에서는 기존 바이오센서의 근본적인 문제를 극복하기 위한 혁신적 접근 방식으로서, 3차원 구조의 바이오센서와 “종합 회로”를 결합하여 새로운 개념의 바이오 센서를 개발하고 검증하였다. 제안되는 3차원 바이오센서는 3차원 구조물용 실리콘 마 이크로 필러 (SiMP)를 기반으로 제작된다. 3차원 구조물은 피부 부착을 통해 피부를 침습하여 피하 혈관까지 도달이 가능하도록 600 m 높이로 제작된다. 혈관과 직접 접촉할 수 있는 SiMP의 특징은 순환하는 혈액을 실시간으로 모니터링 할 수 있는 뛰어난 장점 을 갖는다. 또한, 3차원 구조의 SiMP를 기반으로 구성된 종합 회로를 통해 혈액에서 작 동할 수 있는 3차원 SiMP 바이오센서가 완성된다. 종합 회로는 2개의 3차원 SiMP 구조 물 사이의 구성요소를 모두 포함하는 회로를 의미한다; 혈구, 펩타이드, SiMP 표면 반응 및 혈액의 기타 물질. 종합 회로는 임피던스 분석을 사용하여 작동하며 구성 요소의 직 접적인 변화를 통해 임피던스의 변화를 민감하게 감지한다. 3D SiMP 바이오 센서는 혈액 내 표지자의 검출을 위한 새로운 시스템을 가지고 있기 때문에 임피던스 측정을 통해 바이오센서로서의 특성을 먼저 파악하게 된다. 먼저, 분석을 통해 종합 회로는 파악되어 방정식으로 표현되고, 최적의 측정 주파수를 설정하 여 신호 대 잡음비를 최대화한다. 이후 생쥐와 사람의 피부와 피부 세포를 이용하여 바 이오센서의 내구성 및 생체 적합성 시험을 실시한다. 그런 다음 3D SiMP 바이오 센서는 혈액의 특정 질병 표지자에 대한 적용 가능성을 테스트합니다. 질병 표지자로는 이온형 표지자와 단백질형 표지자가 사용되며, 다양한 형태의 표지자에 대한 3D SiMP 바이오센 서의 적용 가능성을 위해 사용된다. 결과로서 3D SiMP 바이오 센서는 5nM 농도의 수은 (II) 이온 용액에서 검출성을 보이며, 단백질 표지자 중 하나 인 콜레라 독소 B의 경우 검출 한계가 인간 혈청에서 50pM으로 나타난다. 3D SiMP 바이오 센서의 센서로의 타당 성은 hDM2 및 VEGF와 같은 발암 물질 단백질 표지자에서도 실험을 통해 추가적으로 입증된다. 실험의 결과로 혈액 환경에 대한 3D SiMP 바이오센서의 신뢰성과 적용 가능 성을 확인하게 된다. 3D SiMP 바이오센서는 살아있는 쥐와 실제 환자의 혈액에 적용되어 실제 혈액에서도 센서가 작동함을 입증한다. 먼저, 생쥐의 순환되는 혈액에서의 실험을 통해 이온 및 단백질 표지자 (4 nM 농도의 수은 (II) 이온, 5 nM 농도의 콜레라 독소 B, 5 μM 농도 의 hDM2 및 VEGF)가 3D SiMP 바이오센서의 임피던스 시스템에 의해 감지되는 것으로 나타난다. 이어서, 실제 환자 혈액을 대상으로 실험을 진행하기 위해 병원과 협력하여 알츠하이머 병 (AD) 환자의 혈액을 사용한다. 알츠하이머 표지자 대상 실험에서 3D SiMP 바이오센서는 0.1 fM 농도의 검출 한계를 갖고 건강한 사람의 혈액과 AD 환자의 혈액의 분류 가능성을 보여준다. 결과적으로 다양한 유형의 각 표지자에 대해 3D SiMP 바이오센서는 실제 혈액 시스템에서 표지자를 감지 할 수 있음을 입증한다. 본 연구를 통해 3D SiMP 바이오센서 시스템을 기반으로 실시간 모니터링 센서 기술과 혈액 내 질병 표지자를 직접 감지 할 수 있는 종합 회로를 개발하였다. 3차원 구 조의 SiMP 바이오센서는 새로운 개념의 회로를 통해 혈액을 포함한 혈액 내 물질의 영 향을 민감하게 감지하고 분석하는 새로운 접근 방식을 제공하였다. 또한, 연구를 통해 종합 회로의 특성을 등가 회로와 방정식을 이용하여 분석하였으며, 수용체를 변화시켜 수 많은 표지자와 물질에 이 시스템을 적용 할 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 3 차원 구조화 된 바이오센서의 기본 원리를 탐구하고 종합 회로를 통해 새로운 플랫폼을 제시 함으로써 향후 다양한 형태의 바이오센서 개발에 효과적인 정보를 제공 할 수 있다.
자가 진단용 바이오센서나 웨어러블 바이오센서는 다양한 형태로 이전부터 개발 되어 왔으며, 체온계나 혈압계, 심박 측정기, 혈당 측정계 등 삶 속에 흔하게 사용되어 왔다. 이와 같은 기존의 바이오센서는 피부에서 온도와 압력 등을 이용하여 생리학적 정 보를 수집하거나, 체액 (눈물, 땀, 타액 등)을 체외에서 수집하여 작동한다. 그러나 질병 을 유발하는 대부분의 표지자는 혈액 내에 존재하며 체외에서 체액을 통해 감지하는 것 은 불가능하다. 이 문제는 기존 바이오센서들의 근본적인 문제로 다루어졌으며, 혈액 내 특정 질병 표지자 검출 기술의 개발이 중요해지면서 세계적으로 많은 연구가 이루어지 게 되었다. 혈액은 혈구와 다양한 단백질이 공존하는 환경을 가지고 있기 때문에, 바이 오센서 기술 개발의 핵심은 획기적인 새로운 접근법이 요구된다. 본 연구에서는 기존 바이오센서의 근본적인 문제를 극복하기 위한 혁신적 접근 방식으로서, 3차원 구조의 바이오센서와 “종합 회로”를 결합하여 새로운 개념의 바이오 센서를 개발하고 검증하였다. 제안되는 3차원 바이오센서는 3차원 구조물용 실리콘 마 이크로 필러 (SiMP)를 기반으로 제작된다. 3차원 구조물은 피부 부착을 통해 피부를 침습하여 피하 혈관까지 도달이 가능하도록 600 m 높이로 제작된다. 혈관과 직접 접촉할 수 있는 SiMP의 특징은 순환하는 혈액을 실시간으로 모니터링 할 수 있는 뛰어난 장점 을 갖는다. 또한, 3차원 구조의 SiMP를 기반으로 구성된 종합 회로를 통해 혈액에서 작 동할 수 있는 3차원 SiMP 바이오센서가 완성된다. 종합 회로는 2개의 3차원 SiMP 구조 물 사이의 구성요소를 모두 포함하는 회로를 의미한다; 혈구, 펩타이드, SiMP 표면 반응 및 혈액의 기타 물질. 종합 회로는 임피던스 분석을 사용하여 작동하며 구성 요소의 직 접적인 변화를 통해 임피던스의 변화를 민감하게 감지한다. 3D SiMP 바이오 센서는 혈액 내 표지자의 검출을 위한 새로운 시스템을 가지고 있기 때문에 임피던스 측정을 통해 바이오센서로서의 특성을 먼저 파악하게 된다. 먼저, 분석을 통해 종합 회로는 파악되어 방정식으로 표현되고, 최적의 측정 주파수를 설정하 여 신호 대 잡음비를 최대화한다. 이후 생쥐와 사람의 피부와 피부 세포를 이용하여 바 이오센서의 내구성 및 생체 적합성 시험을 실시한다. 그런 다음 3D SiMP 바이오 센서는 혈액의 특정 질병 표지자에 대한 적용 가능성을 테스트합니다. 질병 표지자로는 이온형 표지자와 단백질형 표지자가 사용되며, 다양한 형태의 표지자에 대한 3D SiMP 바이오센 서의 적용 가능성을 위해 사용된다. 결과로서 3D SiMP 바이오 센서는 5nM 농도의 수은 (II) 이온 용액에서 검출성을 보이며, 단백질 표지자 중 하나 인 콜레라 독소 B의 경우 검출 한계가 인간 혈청에서 50pM으로 나타난다. 3D SiMP 바이오 센서의 센서로의 타당 성은 hDM2 및 VEGF와 같은 발암 물질 단백질 표지자에서도 실험을 통해 추가적으로 입증된다. 실험의 결과로 혈액 환경에 대한 3D SiMP 바이오센서의 신뢰성과 적용 가능 성을 확인하게 된다. 3D SiMP 바이오센서는 살아있는 쥐와 실제 환자의 혈액에 적용되어 실제 혈액에서도 센서가 작동함을 입증한다. 먼저, 생쥐의 순환되는 혈액에서의 실험을 통해 이온 및 단백질 표지자 (4 nM 농도의 수은 (II) 이온, 5 nM 농도의 콜레라 독소 B, 5 μM 농도 의 hDM2 및 VEGF)가 3D SiMP 바이오센서의 임피던스 시스템에 의해 감지되는 것으로 나타난다. 이어서, 실제 환자 혈액을 대상으로 실험을 진행하기 위해 병원과 협력하여 알츠하이머 병 (AD) 환자의 혈액을 사용한다. 알츠하이머 표지자 대상 실험에서 3D SiMP 바이오센서는 0.1 fM 농도의 검출 한계를 갖고 건강한 사람의 혈액과 AD 환자의 혈액의 분류 가능성을 보여준다. 결과적으로 다양한 유형의 각 표지자에 대해 3D SiMP 바이오센서는 실제 혈액 시스템에서 표지자를 감지 할 수 있음을 입증한다. 본 연구를 통해 3D SiMP 바이오센서 시스템을 기반으로 실시간 모니터링 센서 기술과 혈액 내 질병 표지자를 직접 감지 할 수 있는 종합 회로를 개발하였다. 3차원 구 조의 SiMP 바이오센서는 새로운 개념의 회로를 통해 혈액을 포함한 혈액 내 물질의 영 향을 민감하게 감지하고 분석하는 새로운 접근 방식을 제공하였다. 또한, 연구를 통해 종합 회로의 특성을 등가 회로와 방정식을 이용하여 분석하였으며, 수용체를 변화시켜 수 많은 표지자와 물질에 이 시스템을 적용 할 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 3 차원 구조화 된 바이오센서의 기본 원리를 탐구하고 종합 회로를 통해 새로운 플랫폼을 제시 함으로써 향후 다양한 형태의 바이오센서 개발에 효과적인 정보를 제공 할 수 있다.
Self-diagnostic biosensors and wearable biosensors have been developed in various forms from the past, and have been commonly used in life, such as thermometers, blood pressure monitors, heart rate monitors, and blood sugar monitors. These conventional biosensors operate by obtaining physiological i...
Self-diagnostic biosensors and wearable biosensors have been developed in various forms from the past, and have been commonly used in life, such as thermometers, blood pressure monitors, heart rate monitors, and blood sugar monitors. These conventional biosensors operate by obtaining physiological information from the skin or collected body fluids (tears, sweat, and saliva, etc) from outside the body. However, most of the markers that cause diseases are present in the blood and it is impossible to detect it through body fluids outside the body. This issue has been a fundamental problem for the typical biosensor. It makes the development of detection technology for specific disease markers in the blood become important, thus, many studies are being conducted worldwide. As a key point of the development of the biosensing technology, it is required to develop a high-sensitive and -selective sensing technology through an innovative new approach since the blood has an environment in which blood cells and various proteins are present. As an innovative approach to break through the fundamental issue of the typical biosensor, in this study, a new concept of the biosensor is developed and verified by combining 3D structured biosensor with a “comprehensive circuit”. The proposed 3D biosensor is based on the silicon micropillar (SiMP) for the 3D structure. The 3D SiMP structure is manufactured at a height of 600 μm that can reach subcutaneous blood vessels by invasion through skin attachment. This feature of the SiMP, which can directly contact with the blood vessels, has an outstanding advantage to enable real-time monitoring in the circulating blood. Furthermore, a 3D SiMP biosensor capable of operating in the blood is completed by the comprehensive circuit which is formed based on the 3D structured SiMP. The comprehensive circuit means that the circuit including the component between two of the 3D SiMPs; with blood cells, peptides, the reaction on the SiMP surface, and other materials in the blood. The comprehensive circuit works using impedance analysis and detects the change of impedance sensitively through the direct change of the components. Since the 3D SiMP biosensor has a new system for detecting in blood, the characteristics as the biosensor are first identified through the impedance measurement. The comprehensive circuit are understood and expressed as an equation, and the signal-to-noise ratio is maximized by setting the optimal measurement frequency. Thereafter, the durability and biocompatibility test of the biosensor are performed using the skin and skin cells of the mouse and human. Then, the 3D SiMP biosensor is tested its feasibility to a specific disease marker in blood. As disease markers, ion-type marker and protein-type markers are used for applicability of the 3D SiMP biosensor about various type. As results, the 3D SiMP biosensor shows the detectability at 5 nM concentration of the mercury (II) ion solution and, in the case of the cholera toxin B as one of protein markers, the detection limit appears 50 pM in the human blood serum. The feasibility of the 3D SiMP biosensor is proved even in carcinogens protein markers such as hDM2 and VEGF. The results verify the reliability and applicability of the 3D SiMP biosensor to the blood circumstance. The 3D SiMP biosensor is applied to live mice and real patient blood to prove operating in a real blood. In circulating blood of the live mouse, it is shown that the ion and protein markers are detected by the impedance system of the 3D SiMP biosensor; at 4 nM of mercury (II) ion, 5 nM of cholera toxin B, 5 μM of hDM2 and VEGF. In order to the real patient blood test, the blood of Alzheimer's disease (AD) patient is used in cooperation with the hospital. The 3D SiMP biosensor proves detection limit of 0.1 fM and feasibility for classification between blood of healthy patient and AD patient. Consequently, for each marker with various type, the 3D SiMP biosensor proved that the marker could be detected in real blood system. Through this study, based on the 3D SiMP biosensor system, real-time monitoring sensor technology and comprehensive circuit that can directly detect disease markers in the blood were developed. The 3D-structured SiMP biosensor provides a new approach to sensitively detect and analyze the effects of substances in the blood including blood through a new concept circuit. Through this study, the characteristics of the comprehensive circuit has been analyzed using the equivalent circuit and equation, and it is possible to apply this system to a myriad of markers and substances by changing the receptor. This study can provide effective information for developing biosensors in various forms in the future by exploring the basic principles of 3D structured biosensor and presenting a new platform through the comprehensive circuit.
Self-diagnostic biosensors and wearable biosensors have been developed in various forms from the past, and have been commonly used in life, such as thermometers, blood pressure monitors, heart rate monitors, and blood sugar monitors. These conventional biosensors operate by obtaining physiological information from the skin or collected body fluids (tears, sweat, and saliva, etc) from outside the body. However, most of the markers that cause diseases are present in the blood and it is impossible to detect it through body fluids outside the body. This issue has been a fundamental problem for the typical biosensor. It makes the development of detection technology for specific disease markers in the blood become important, thus, many studies are being conducted worldwide. As a key point of the development of the biosensing technology, it is required to develop a high-sensitive and -selective sensing technology through an innovative new approach since the blood has an environment in which blood cells and various proteins are present. As an innovative approach to break through the fundamental issue of the typical biosensor, in this study, a new concept of the biosensor is developed and verified by combining 3D structured biosensor with a “comprehensive circuit”. The proposed 3D biosensor is based on the silicon micropillar (SiMP) for the 3D structure. The 3D SiMP structure is manufactured at a height of 600 μm that can reach subcutaneous blood vessels by invasion through skin attachment. This feature of the SiMP, which can directly contact with the blood vessels, has an outstanding advantage to enable real-time monitoring in the circulating blood. Furthermore, a 3D SiMP biosensor capable of operating in the blood is completed by the comprehensive circuit which is formed based on the 3D structured SiMP. The comprehensive circuit means that the circuit including the component between two of the 3D SiMPs; with blood cells, peptides, the reaction on the SiMP surface, and other materials in the blood. The comprehensive circuit works using impedance analysis and detects the change of impedance sensitively through the direct change of the components. Since the 3D SiMP biosensor has a new system for detecting in blood, the characteristics as the biosensor are first identified through the impedance measurement. The comprehensive circuit are understood and expressed as an equation, and the signal-to-noise ratio is maximized by setting the optimal measurement frequency. Thereafter, the durability and biocompatibility test of the biosensor are performed using the skin and skin cells of the mouse and human. Then, the 3D SiMP biosensor is tested its feasibility to a specific disease marker in blood. As disease markers, ion-type marker and protein-type markers are used for applicability of the 3D SiMP biosensor about various type. As results, the 3D SiMP biosensor shows the detectability at 5 nM concentration of the mercury (II) ion solution and, in the case of the cholera toxin B as one of protein markers, the detection limit appears 50 pM in the human blood serum. The feasibility of the 3D SiMP biosensor is proved even in carcinogens protein markers such as hDM2 and VEGF. The results verify the reliability and applicability of the 3D SiMP biosensor to the blood circumstance. The 3D SiMP biosensor is applied to live mice and real patient blood to prove operating in a real blood. In circulating blood of the live mouse, it is shown that the ion and protein markers are detected by the impedance system of the 3D SiMP biosensor; at 4 nM of mercury (II) ion, 5 nM of cholera toxin B, 5 μM of hDM2 and VEGF. In order to the real patient blood test, the blood of Alzheimer's disease (AD) patient is used in cooperation with the hospital. The 3D SiMP biosensor proves detection limit of 0.1 fM and feasibility for classification between blood of healthy patient and AD patient. Consequently, for each marker with various type, the 3D SiMP biosensor proved that the marker could be detected in real blood system. Through this study, based on the 3D SiMP biosensor system, real-time monitoring sensor technology and comprehensive circuit that can directly detect disease markers in the blood were developed. The 3D-structured SiMP biosensor provides a new approach to sensitively detect and analyze the effects of substances in the blood including blood through a new concept circuit. Through this study, the characteristics of the comprehensive circuit has been analyzed using the equivalent circuit and equation, and it is possible to apply this system to a myriad of markers and substances by changing the receptor. This study can provide effective information for developing biosensors in various forms in the future by exploring the basic principles of 3D structured biosensor and presenting a new platform through the comprehensive circuit.
주제어
#3D biosensor micropillar peptide real-time impedance blood disease marker 3차원 바이오센서 마이크로기둥 인공항체 실시간 임피던스 혈액 질병 표지자
학위논문 정보
저자
나주관
학위수여기관
Graduate School, Yonsei University
학위구분
국내박사
학과
Department of Materials Science and Engineering
지도교수
Heon-Jin Choi
발행연도
2021
총페이지
xv, 123장
키워드
3D biosensor micropillar peptide real-time impedance blood disease marker 3차원 바이오센서 마이크로기둥 인공항체 실시간 임피던스 혈액 질병 표지자
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