히스톤탈아세틸화효소 저해제 SAHA에 의한 자연살해세포 매개 노화세포 제거 기전 The Effect of Suberoylanilide Hydroxamic Acid on the Susceptibility of Natural Killer Cell-mediated Clearance in Senescent Cells원문보기
세포 노화(Cellular senescence)는 종양 억제, 조직의 발달, 회복 과정에 유익한 역할을 하는 비가역적인 세포주기 정지 과정이다. 이러한 노화 세포 (Senescent cell)는 나이가 들어감에 따라 축적되며, 수많은 염증 유발 인자들을 분비하여 체내에 해로운 영향을 준다. 최근, 체내에서 노화 세포를 제거하였을 때 암, 알츠하이머, ...
세포 노화(Cellular senescence)는 종양 억제, 조직의 발달, 회복 과정에 유익한 역할을 하는 비가역적인 세포주기 정지 과정이다. 이러한 노화 세포 (Senescent cell)는 나이가 들어감에 따라 축적되며, 수많은 염증 유발 인자들을 분비하여 체내에 해로운 영향을 준다. 최근, 체내에서 노화 세포를 제거하였을 때 암, 알츠하이머, 심혈관질환 등 노화와 관련된 일련의 질병들의 발병을 예방할 수 있음이 제시되었다. 이후, 노화 세포를 특이적으로 제거하는 물질(senolytic)을 발견하고자 하는 연구들이 시도되고 있다. Senolytic의 사용 이외에 노화 세포를 제거할 수 있는 방법 중 하나는 면역 시스템에 의한 노화 세포의 면역 감시(immune surveillance)를 회복하거나 증가시키는 것이다. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)는 히스톤탈아세틸화효소 저해제로서 미국 식품의약품청 승인을 받은 항암 약물이다. SAHA의 한 가지 기전은 자연살해세포에 의한 암세포의 면역 감시를 증가시키는 것이다. 노화 세포와 암세포는 면역 회피라는 공통점이 있기 때문에, SAHA가 노화 세포에서도 역시 면역 회피를 억제할 수 있을 수 있는 가능성이 존재한다. 하지만, 현재까지 노화 세포에서 면역 회피를 억제할 수 있는 물질에 대한 연구는 이루어져 있지 않고, 노화된 세포에서 SAHA의 영향에 대한 연구도 부족하다. 이번 연구에서, SAHA가 노화 세포의 생존율에 미치는 영향을 확인하였다. 세포 생존율 평가를 통해 SAHA는 senolytic 활성을 나타내지 않음을 확인하였다. 대신에, SAHA는 자연살해세포를 활성화시키는 리간드인 MICA와 MICB의 발현을 증가시켜 자연살해세포에 의한 세포사멸을 증가시킴을 확인하였다. SAHA를 처리한 노화 세포에서 MICA, MICB의 mRNA의 발현과 세포 표면의 MICA와 MICB 발현이 증가함을 밝혔다. 자연살해세포 매개 독성 평가를 통해 SAHA를 처리하였을 때 노화 세포의 자연살해세포에 의한 세포사멸이 유의적으로 증가함을 확인하였다. 이러한 결과는 SAHA가 면역 감시 능력을 증가시켜 노화 세포를 제거하는 senotherapeutic 물질로서 역할 할 수 있는 가능성을 보여주었다. 나아가 감소된 면역 감시를 회복하는 것이 노화 세포를 제거할 수 있는 한 가지 방법이 될 수 있음을 제시한다.
세포 노화(Cellular senescence)는 종양 억제, 조직의 발달, 회복 과정에 유익한 역할을 하는 비가역적인 세포주기 정지 과정이다. 이러한 노화 세포 (Senescent cell)는 나이가 들어감에 따라 축적되며, 수많은 염증 유발 인자들을 분비하여 체내에 해로운 영향을 준다. 최근, 체내에서 노화 세포를 제거하였을 때 암, 알츠하이머, 심혈관질환 등 노화와 관련된 일련의 질병들의 발병을 예방할 수 있음이 제시되었다. 이후, 노화 세포를 특이적으로 제거하는 물질(senolytic)을 발견하고자 하는 연구들이 시도되고 있다. Senolytic의 사용 이외에 노화 세포를 제거할 수 있는 방법 중 하나는 면역 시스템에 의한 노화 세포의 면역 감시(immune surveillance)를 회복하거나 증가시키는 것이다. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)는 히스톤탈아세틸화효소 저해제로서 미국 식품의약품청 승인을 받은 항암 약물이다. SAHA의 한 가지 기전은 자연살해세포에 의한 암세포의 면역 감시를 증가시키는 것이다. 노화 세포와 암세포는 면역 회피라는 공통점이 있기 때문에, SAHA가 노화 세포에서도 역시 면역 회피를 억제할 수 있을 수 있는 가능성이 존재한다. 하지만, 현재까지 노화 세포에서 면역 회피를 억제할 수 있는 물질에 대한 연구는 이루어져 있지 않고, 노화된 세포에서 SAHA의 영향에 대한 연구도 부족하다. 이번 연구에서, SAHA가 노화 세포의 생존율에 미치는 영향을 확인하였다. 세포 생존율 평가를 통해 SAHA는 senolytic 활성을 나타내지 않음을 확인하였다. 대신에, SAHA는 자연살해세포를 활성화시키는 리간드인 MICA와 MICB의 발현을 증가시켜 자연살해세포에 의한 세포사멸을 증가시킴을 확인하였다. SAHA를 처리한 노화 세포에서 MICA, MICB의 mRNA의 발현과 세포 표면의 MICA와 MICB 발현이 증가함을 밝혔다. 자연살해세포 매개 독성 평가를 통해 SAHA를 처리하였을 때 노화 세포의 자연살해세포에 의한 세포사멸이 유의적으로 증가함을 확인하였다. 이러한 결과는 SAHA가 면역 감시 능력을 증가시켜 노화 세포를 제거하는 senotherapeutic 물질로서 역할 할 수 있는 가능성을 보여주었다. 나아가 감소된 면역 감시를 회복하는 것이 노화 세포를 제거할 수 있는 한 가지 방법이 될 수 있음을 제시한다.
Cellular senescence is an irreversible cell cycle arrest mechanism with beneficial effects on tumor suppression, tissue development, and tissue repair. However, these cells, called senescent cells, are being accumulated during aging process and manifest deleterious effects by secreting numerous proi...
Cellular senescence is an irreversible cell cycle arrest mechanism with beneficial effects on tumor suppression, tissue development, and tissue repair. However, these cells, called senescent cells, are being accumulated during aging process and manifest deleterious effects by secreting numerous proinflammatory mediators. Recently, it was suggested that the elimination of senescent cells in vivo could delay the onset of aging-related diseases such as Alzheimer’s disease, cardiovascular dysfunction, and cancer. Therefore, several studies have attempted to identify small molecules that selectively eliminate senescent cells. One of the emerging strategies to eliminate senescent cells is to enhance or recover immune surveillance by the immune system. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor known for anti-cancer drugs which was approved by the Food and Drug Administration (FDA). Previously, several mechanisms were suggested to elucidate the anti-cancer effects of HDAC inhibitors. One of the anti-cancer mechanisms of HDAC inhibitor, the accelerated elimination of cancer cells by natural killer cells were demonstrated. Since the immune evasion is a similar characteristic between senescent and cancer cells, it can be hypothesized that SAHA could suppress the immune evasion in senescence cells as well as in cancer cells. In this study, SAHA increased the mRNA expression of MICA and MICB, known as natural killer group 2D (NKG2D) ligand which activates natural killer cell’s function, in senescent cells. In addition, flow cytometry analysis showed that the cell surface expression of MICA and MICB were also increased by SAHA treatment in senescent cells. Natural killer cell cytotoxicity assay showed that increased expression of MICA and MICB by SAHA treatment significantly mediated NK cells to target senescent cells. These results suggest that SAHA could be a potent senotherapeutic agent that eliminates senescence cells by enhancing immune surveillance. Together, these data provide evidence that restoring decreased immune surveillance by SAHA treatment could be a strategy to reduce senescent cell burden during aging.
Cellular senescence is an irreversible cell cycle arrest mechanism with beneficial effects on tumor suppression, tissue development, and tissue repair. However, these cells, called senescent cells, are being accumulated during aging process and manifest deleterious effects by secreting numerous proinflammatory mediators. Recently, it was suggested that the elimination of senescent cells in vivo could delay the onset of aging-related diseases such as Alzheimer’s disease, cardiovascular dysfunction, and cancer. Therefore, several studies have attempted to identify small molecules that selectively eliminate senescent cells. One of the emerging strategies to eliminate senescent cells is to enhance or recover immune surveillance by the immune system. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) is a histone deacetylase (HDAC) inhibitor known for anti-cancer drugs which was approved by the Food and Drug Administration (FDA). Previously, several mechanisms were suggested to elucidate the anti-cancer effects of HDAC inhibitors. One of the anti-cancer mechanisms of HDAC inhibitor, the accelerated elimination of cancer cells by natural killer cells were demonstrated. Since the immune evasion is a similar characteristic between senescent and cancer cells, it can be hypothesized that SAHA could suppress the immune evasion in senescence cells as well as in cancer cells. In this study, SAHA increased the mRNA expression of MICA and MICB, known as natural killer group 2D (NKG2D) ligand which activates natural killer cell’s function, in senescent cells. In addition, flow cytometry analysis showed that the cell surface expression of MICA and MICB were also increased by SAHA treatment in senescent cells. Natural killer cell cytotoxicity assay showed that increased expression of MICA and MICB by SAHA treatment significantly mediated NK cells to target senescent cells. These results suggest that SAHA could be a potent senotherapeutic agent that eliminates senescence cells by enhancing immune surveillance. Together, these data provide evidence that restoring decreased immune surveillance by SAHA treatment could be a strategy to reduce senescent cell burden during aging.
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