다수의 난소암 환자들은 chemotherapy에 대한 내성을 보이며 재발 역시 빈번하게 발생한다. 이는 매우 나쁜 예후를 초래하기 때문에 항암제 내성을 극복할 수 있는 새롭고 효과적인 치료법의 개발이 필요하다. 5-Fluorouracil(5-FU)는 대표적인 항암제로서 다양한 고형암 치료에 사용된다. Dichloroacetate(DCA) 또한 mitochondria-targeting 물질로 대표적인 난소암 치료제 중 하나이며 이와 관련된 다양한 연구가 보고된 바 있다.
Quercetin(QCT)는 항염, 항암 등의 효과가 있는 것으로 밝혀진 ...
다수의 난소암 환자들은 chemotherapy에 대한 내성을 보이며 재발 역시 빈번하게 발생한다. 이는 매우 나쁜 예후를 초래하기 때문에 항암제 내성을 극복할 수 있는 새롭고 효과적인 치료법의 개발이 필요하다. 5-Fluorouracil(5-FU)는 대표적인 항암제로서 다양한 고형암 치료에 사용된다. Dichloroacetate(DCA) 또한 mitochondria-targeting 물질로 대표적인 난소암 치료제 중 하나이며 이와 관련된 다양한 연구가 보고된 바 있다.
Quercetin(QCT)는 항염, 항암 등의 효과가 있는 것으로 밝혀진 phytochemical 물질이다. 이것은 난소암 세포에서 mitochondrial apoptotic pathways를 통해 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 암세포는Warburg Effect를 통해 pyruvate를 TCA Cycle(tricarboxylic acid cycle)에 이용하지 않고 다량의 lactate를 생성하며 ATP를 얻는다. 최근 위와 같은 특성을 활용하여 Calcium Lactate(CaLa)를 이용한 종양치료법이 활발히 연구되고 있다. 또한 종양세포 내부의 pH를 중화시키기 위해 Carbonic anhydrase IX(CA IX)이라는 저산소 유발 효소(hypoxia-induced enzyme)를 이용하는 sulfonamide계열의 대표적인 인공 감미료 중 하나인Saccharin(SAC)은 종양의 세포사멸을 유도할 수 있는 새로운 종양 치료 물질로서의 연구가 보고된 바 있다.
그러나, 위와 같은 약물들의 시너지 효과로 인한 Epithelial ovarian cancer의 치료 효과에 대해서는 아직 연구가 부족한 실정이다. 따라서, 본 연구는 Epithelial ovarian cancer을 대상으로 각각의 약물 치료 효과와, Saccharin(SAC)을 기반으로 한 5-fluorouracil(5-FU), Dichloroacetate(DCA), Quercetin(QCT) 그리고 Calcium Lactate(CaLa) 의 약물 병용의 시너지 효과를 in vitro단계에서 평가하고 이들의 시너지 효과를 정량적으로 분석하고자 하였다. 이를 바탕으로 상피세포 난소암 세포인 OVCAR-3 세포에서 SAC, 5-FU, DCA, QCT, CaLa 농도에 따른 세포 생존률 변화와 병용 처리 하였을 때의 Combination Index(CI) 값을 정량 하고, 세포 사멸에 의한 유전자 발현을 분석하였다.
그 결과, 5-FU (0, 25, 50, 100, 200 μM)와 DCA (0, 10, 20, 40, 80 mM)을 단독으로 처리했을 때, OVCAR-3 세포의 생존률이 농도 의존적으로 감소하였으며, QCT (0, 6.25, 12.5, 25, 50 mM), CaLa (0, 0.16, 0.31, 0.63, 1.25 mM)그리고 SAC (0, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 mM)을 단독으로 처리했을 때의 생존률도 농도 의존적으로 감소하여 난소암 세포에 대한 세포독성을 확인하였다. 이와 비교하여 SAC을 기반으로 5-FU, DCA, QCT, CaLa을 병용 처리 하였을 때, 5-FU와 CaLa는 단독 처리와 비교하여 유의미한 세포생존률의 감소를 나타냈으며, CI값의 분석 결과로 시너지 효과임을 정략적으로 판단하였다. 그러나 DCA와 QCT의 병용은 세포생존률의 감소를 나타내지 않았으며 CI값의 분석 결과도 시너지 효과로 나타나지 않았다. 또한, 난소암 세포의 세포사멸 유전자 발현을 분석한 결과, SAC와 5-FU를 병용 처리 하였을 때 SAC와 CaLa를 병용 처리 하였을 때 Bax의 발현은 상향 조절 되고, Bcl-2의 발현은 하향 조절 된 것을 확인하였다.
따라서, 본 연구는 난소암을 대상으로 Saccharin(SAC)을 기반으로 한 5-fluorouracil(5-FU), Dichloroacetate(DCA), Quercetin(QCT) 그리고 Calcium Lactate(CaLa)의 약물 치료효과와 병용 처리에 따른 시너지 효과를 세포 생존률과 apoptotic gene의 발현 정도를 기반으로 확인하였다. Saccharin과 가장 뚜렷한 시너지 효과를 나타낸 5-Fluorouricil, Calcium Lactate를 병용한 본 난소암의 약물 치료 효과 연구는 최소화된 약물의 농도 이용과 함께 효과적인 항암제 내성 난소암의 치료에 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
다수의 난소암 환자들은 chemotherapy에 대한 내성을 보이며 재발 역시 빈번하게 발생한다. 이는 매우 나쁜 예후를 초래하기 때문에 항암제 내성을 극복할 수 있는 새롭고 효과적인 치료법의 개발이 필요하다. 5-Fluorouracil(5-FU)는 대표적인 항암제로서 다양한 고형암 치료에 사용된다. Dichloroacetate(DCA) 또한 mitochondria-targeting 물질로 대표적인 난소암 치료제 중 하나이며 이와 관련된 다양한 연구가 보고된 바 있다.
Quercetin(QCT)는 항염, 항암 등의 효과가 있는 것으로 밝혀진 phytochemical 물질이다. 이것은 난소암 세포에서 mitochondrial apoptotic pathways를 통해 세포사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 암세포는Warburg Effect를 통해 pyruvate를 TCA Cycle(tricarboxylic acid cycle)에 이용하지 않고 다량의 lactate를 생성하며 ATP를 얻는다. 최근 위와 같은 특성을 활용하여 Calcium Lactate(CaLa)를 이용한 종양치료법이 활발히 연구되고 있다. 또한 종양세포 내부의 pH를 중화시키기 위해 Carbonic anhydrase IX(CA IX)이라는 저산소 유발 효소(hypoxia-induced enzyme)를 이용하는 sulfonamide계열의 대표적인 인공 감미료 중 하나인Saccharin(SAC)은 종양의 세포사멸을 유도할 수 있는 새로운 종양 치료 물질로서의 연구가 보고된 바 있다.
그러나, 위와 같은 약물들의 시너지 효과로 인한 Epithelial ovarian cancer의 치료 효과에 대해서는 아직 연구가 부족한 실정이다. 따라서, 본 연구는 Epithelial ovarian cancer을 대상으로 각각의 약물 치료 효과와, Saccharin(SAC)을 기반으로 한 5-fluorouracil(5-FU), Dichloroacetate(DCA), Quercetin(QCT) 그리고 Calcium Lactate(CaLa) 의 약물 병용의 시너지 효과를 in vitro단계에서 평가하고 이들의 시너지 효과를 정량적으로 분석하고자 하였다. 이를 바탕으로 상피세포 난소암 세포인 OVCAR-3 세포에서 SAC, 5-FU, DCA, QCT, CaLa 농도에 따른 세포 생존률 변화와 병용 처리 하였을 때의 Combination Index(CI) 값을 정량 하고, 세포 사멸에 의한 유전자 발현을 분석하였다.
그 결과, 5-FU (0, 25, 50, 100, 200 μM)와 DCA (0, 10, 20, 40, 80 mM)을 단독으로 처리했을 때, OVCAR-3 세포의 생존률이 농도 의존적으로 감소하였으며, QCT (0, 6.25, 12.5, 25, 50 mM), CaLa (0, 0.16, 0.31, 0.63, 1.25 mM)그리고 SAC (0, 1.56, 3.13, 6.25, 12.5 mM)을 단독으로 처리했을 때의 생존률도 농도 의존적으로 감소하여 난소암 세포에 대한 세포독성을 확인하였다. 이와 비교하여 SAC을 기반으로 5-FU, DCA, QCT, CaLa을 병용 처리 하였을 때, 5-FU와 CaLa는 단독 처리와 비교하여 유의미한 세포생존률의 감소를 나타냈으며, CI값의 분석 결과로 시너지 효과임을 정략적으로 판단하였다. 그러나 DCA와 QCT의 병용은 세포생존률의 감소를 나타내지 않았으며 CI값의 분석 결과도 시너지 효과로 나타나지 않았다. 또한, 난소암 세포의 세포사멸 유전자 발현을 분석한 결과, SAC와 5-FU를 병용 처리 하였을 때 SAC와 CaLa를 병용 처리 하였을 때 Bax의 발현은 상향 조절 되고, Bcl-2의 발현은 하향 조절 된 것을 확인하였다.
따라서, 본 연구는 난소암을 대상으로 Saccharin(SAC)을 기반으로 한 5-fluorouracil(5-FU), Dichloroacetate(DCA), Quercetin(QCT) 그리고 Calcium Lactate(CaLa)의 약물 치료효과와 병용 처리에 따른 시너지 효과를 세포 생존률과 apoptotic gene의 발현 정도를 기반으로 확인하였다. Saccharin과 가장 뚜렷한 시너지 효과를 나타낸 5-Fluorouricil, Calcium Lactate를 병용한 본 난소암의 약물 치료 효과 연구는 최소화된 약물의 농도 이용과 함께 효과적인 항암제 내성 난소암의 치료에 효과적으로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
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