헌팅턴씨 병에서 글루타민 반복서열이 증가된 독성 헌팅틴 단백질들의 신경세포 내 응집 은 전형적인 특징처럼 여겨져 왔다. 관습적으로 독성 헌팅틴 단백질의 응집은 환자나 모델 동물에서 헌팅턴씨 병의 진행과 관련이 있다고 여겨져 왔다. 하지만, 이러한 전형적인 개념에 반하는 증거들로, 응집체는 신경세포에서 스스로 보호하는 기작으로 여기는 연구결과가 제시되고 있다. 이전 연구들을 기반으로 우리는 세포질 헌팅틴 응집체가 약간의 독성을 지니고 있을지라도, 오히려 더 강한 독성을 나타내는 ...
헌팅턴씨 병에서 글루타민 반복서열이 증가된 독성 헌팅틴 단백질들의 신경세포 내 응집 은 전형적인 특징처럼 여겨져 왔다. 관습적으로 독성 헌팅틴 단백질의 응집은 환자나 모델 동물에서 헌팅턴씨 병의 진행과 관련이 있다고 여겨져 왔다. 하지만, 이러한 전형적인 개념에 반하는 증거들로, 응집체는 신경세포에서 스스로 보호하는 기작으로 여기는 연구결과가 제시되고 있다. 이전 연구들을 기반으로 우리는 세포질 헌팅틴 응집체가 약간의 독성을 지니고 있을지라도, 오히려 더 강한 독성을 나타내는 세포핵 내 헌팅틴 단 백질 단량체/저중합체 또는 응집체를 줄어들게 만들어 신경세포 독성을 줄이는 것에 기여할 수 있다고 가정하였다. 세포질내 헌팅틴 응집의 신경세포 보호 역할에 대해 조사하기 위하여 우리는 세포질내 헌팅틴 응집을 조절할 수 있는 강력한 상호작용 인자를 찾아보았다. 이를 위해, 컴퓨터를 활용한 가상의 상호작용 인자 예측과 초파리 헌팅턴씨병 모델동물에서의 실험적 검증 두 가지를 활용하였다. 우선, 본 연구에서는 세포질에 위치하는 독성 헌팅틴 단백질이 세포핵 내로 이동하며 신경세포 독성이 증가하는 것을 확인하였다. 세포핵 내에서는 독성 헌팅틴 단백질 응집체가 발견되지 않았던 점과 시간이 지남에 따라 세포질 내 헌팅틴 응집체가 사라지는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 기반으로 세포질 헌팅틴 응집체를 조절할 수 있는 헌팅틴 상호작용 인자를 찾아보고자 하였다. 본 연구에서는 생물정보학을 바탕으로 가상 모델링을 통해 전체 프로테옴 수준에서 헌팅틴 응집을 조절하는 강력한 상호작용 인자 후보군을 찾았다. 그리고 실험적으로 상호작용 인자 후보군이 독성 헌팅틴 단백질과 상호작용하는 것을 검증하였고, 이들의 발현량을 줄일 경우 세포질 내 헌팅틴 응집체가 줄어드는 것을 확인하였다. 게다가 상호작용 인자 후보군들의 발현량을 줄일 경우 독성 헌팅틴 단백질로 인해 발생하는 모델동물의 운동능력 저하가 더심해지며, 치사율도 올리는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과로 세포질 헌팅틴 응집체의 강력한 상호작용 인자들이 헌팅틴 단백질이 세포핵 내로 이동하여 발생하는 독성을 제어하기 위한 신경세포의 한가지 기본 방어 메커니즘으로 작동하는 것을 확인하였다. 이 연구를 기반으로 신경세포의 방어기제를 활용하여 헌팅턴씨 병의 새로운 치료 전략 개발을 제시할 수 있을 것이다.
헌팅턴씨 병에서 글루타민 반복서열이 증가된 독성 헌팅틴 단백질들의 신경세포 내 응집 은 전형적인 특징처럼 여겨져 왔다. 관습적으로 독성 헌팅틴 단백질의 응집은 환자나 모델 동물에서 헌팅턴씨 병의 진행과 관련이 있다고 여겨져 왔다. 하지만, 이러한 전형적인 개념에 반하는 증거들로, 응집체는 신경세포에서 스스로 보호하는 기작으로 여기는 연구결과가 제시되고 있다. 이전 연구들을 기반으로 우리는 세포질 헌팅틴 응집체가 약간의 독성을 지니고 있을지라도, 오히려 더 강한 독성을 나타내는 세포핵 내 헌팅틴 단 백질 단량체/저중합체 또는 응집체를 줄어들게 만들어 신경세포 독성을 줄이는 것에 기여할 수 있다고 가정하였다. 세포질내 헌팅틴 응집의 신경세포 보호 역할에 대해 조사하기 위하여 우리는 세포질내 헌팅틴 응집을 조절할 수 있는 강력한 상호작용 인자를 찾아보았다. 이를 위해, 컴퓨터를 활용한 가상의 상호작용 인자 예측과 초파리 헌팅턴씨병 모델동물에서의 실험적 검증 두 가지를 활용하였다. 우선, 본 연구에서는 세포질에 위치하는 독성 헌팅틴 단백질이 세포핵 내로 이동하며 신경세포 독성이 증가하는 것을 확인하였다. 세포핵 내에서는 독성 헌팅틴 단백질 응집체가 발견되지 않았던 점과 시간이 지남에 따라 세포질 내 헌팅틴 응집체가 사라지는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 기반으로 세포질 헌팅틴 응집체를 조절할 수 있는 헌팅틴 상호작용 인자를 찾아보고자 하였다. 본 연구에서는 생물정보학을 바탕으로 가상 모델링을 통해 전체 프로테옴 수준에서 헌팅틴 응집을 조절하는 강력한 상호작용 인자 후보군을 찾았다. 그리고 실험적으로 상호작용 인자 후보군이 독성 헌팅틴 단백질과 상호작용하는 것을 검증하였고, 이들의 발현량을 줄일 경우 세포질 내 헌팅틴 응집체가 줄어드는 것을 확인하였다. 게다가 상호작용 인자 후보군들의 발현량을 줄일 경우 독성 헌팅틴 단백질로 인해 발생하는 모델동물의 운동능력 저하가 더심해지며, 치사율도 올리는 것을 확인하였다. 본 연구의 결과로 세포질 헌팅틴 응집체의 강력한 상호작용 인자들이 헌팅틴 단백질이 세포핵 내로 이동하여 발생하는 독성을 제어하기 위한 신경세포의 한가지 기본 방어 메커니즘으로 작동하는 것을 확인하였다. 이 연구를 기반으로 신경세포의 방어기제를 활용하여 헌팅턴씨 병의 새로운 치료 전략 개발을 제시할 수 있을 것이다.
Aggregation of mutant huntingtin (mHtt) proteins with glutamine (Q) repeat expansion in neurons is a hallmark of Huntington’s disease (HD). Conventionally, aggregation of mHtt has been considered to be closely associated with progression of HD in both human patients and animal models. Ho...
Aggregation of mutant huntingtin (mHtt) proteins with glutamine (Q) repeat expansion in neurons is a hallmark of Huntington’s disease (HD). Conventionally, aggregation of mHtt has been considered to be closely associated with progression of HD in both human patients and animal models. However, a growing body of evidence that conflicts with this conventional concept has been also reported. Based on the previous studies, I hypothesized an alternative model that cytoplasmic mHtt aggregates, despite their intrinsic moderate toxicity, might rather contribute to neuronal protection against mHtt aggregation by decreasing amounts of nuclear mHtt monomers/oligomers and aggregates in neurons. To investigate the protective roles of cytoplasmic mHtt aggregation, I searched for strong interactors of mHtt that can modulate the cytoplasmic aggregation of mHtt via a combination of an in silico prediction with experimental validation in a Drosophila HD model expressing Htt152QEGFP. Conversion of cytoplasmic mHtt to cleaved nuclear mHtt increases mHtt toxicity. Amounts of cytoplasmic mHtt aggregates could be modulated by mHtt interactors. I developed an in silico model and used it to identify strong mHtt interactor candidates as modulators of cytoplasmic mHtt aggregation at the whole proteome level. I experimentally confirmed that these candidates strongly ii interact with mHtt proteins, while knockdown of the interactors decreases cytoplasmic mHtt aggregates. I further demonstrated that knockdown of the strong mHtt interactors increases both mHttinduced locomotive defects and lethality. My results suggest that the strong interactors of cytoplasmic mHtt aggregates act as one of fundamental mechanisms for protection of neurons from mHtt toxicity induced by nuclear mHtt monomers/oligomers and aggregates. I believe that the mHtt interactor-mediated protection mechanisms shed insights into development of new therapeutic strategies of HD.
Aggregation of mutant huntingtin (mHtt) proteins with glutamine (Q) repeat expansion in neurons is a hallmark of Huntington’s disease (HD). Conventionally, aggregation of mHtt has been considered to be closely associated with progression of HD in both human patients and animal models. However, a growing body of evidence that conflicts with this conventional concept has been also reported. Based on the previous studies, I hypothesized an alternative model that cytoplasmic mHtt aggregates, despite their intrinsic moderate toxicity, might rather contribute to neuronal protection against mHtt aggregation by decreasing amounts of nuclear mHtt monomers/oligomers and aggregates in neurons. To investigate the protective roles of cytoplasmic mHtt aggregation, I searched for strong interactors of mHtt that can modulate the cytoplasmic aggregation of mHtt via a combination of an in silico prediction with experimental validation in a Drosophila HD model expressing Htt152QEGFP. Conversion of cytoplasmic mHtt to cleaved nuclear mHtt increases mHtt toxicity. Amounts of cytoplasmic mHtt aggregates could be modulated by mHtt interactors. I developed an in silico model and used it to identify strong mHtt interactor candidates as modulators of cytoplasmic mHtt aggregation at the whole proteome level. I experimentally confirmed that these candidates strongly ii interact with mHtt proteins, while knockdown of the interactors decreases cytoplasmic mHtt aggregates. I further demonstrated that knockdown of the strong mHtt interactors increases both mHttinduced locomotive defects and lethality. My results suggest that the strong interactors of cytoplasmic mHtt aggregates act as one of fundamental mechanisms for protection of neurons from mHtt toxicity induced by nuclear mHtt monomers/oligomers and aggregates. I believe that the mHtt interactor-mediated protection mechanisms shed insights into development of new therapeutic strategies of HD.
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