ZEB2와 Sp1의 상호작용에 의한 암 전이 조절 연구 및 암 치료용 TM4SF5 특이적 항체 개발 Regulation of Cancer Metastasis by ZEB2-Sp1 Cooperation and Development of Anti-TM4SF5 Antibody for Cancer Treatment원문보기
암은 혈관 질환에 이어 인간의 주요 사망 원인인 질병이며 이러한 암을 극복하기 위해 암세포의 작용 기작과 치료법이 다양하게 연구되고 있다. 그 중에서도 암의 전이는 암세포의 발달 과정에서 중요한 과정으로 여겨지며 암의 치료에 있어 생존율이 급격하게 감소하는 주요 원인이 된다. 전이의 주요 과정 중의 하나인 상피 간엽 이행(EMT)은 전이의 초기 단계에서 암세포의 이동성을 증가시킨다. 최근 연구에서 상피 간엽 이행의 중요 전사 인자 중 하나인 ZEB2는 E-cadherin의 발현을 감소시키며 Sp1과의 상호작용을 통해 Integrin α5, Cadherin-11, Vimentin을 증가시켜 암세포의 침윤을 유도한다고 알려져 있다. 그러나 ZEB2와 Sp1이 어떠한 상호작용을 하는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 ZEB2가 Sp1과 상호작용하여 이전에 알려진 암세포의 침윤뿐만 아니라 암세포의 생존, 신생혈관형성, 혈관 순환 세포능에 미치는 영향을 확인하였다. 또한 ZEB2와 Sp1이 상호 유도 및 단백질 안정화를 통해 양성 피드백 관계에 있음을 분자 생물학적으로 확인하였다. 또한 임상 데이터에서도 ZEB2와 Sp1의 발현이 환자 조직에서 ...
암은 혈관 질환에 이어 인간의 주요 사망 원인인 질병이며 이러한 암을 극복하기 위해 암세포의 작용 기작과 치료법이 다양하게 연구되고 있다. 그 중에서도 암의 전이는 암세포의 발달 과정에서 중요한 과정으로 여겨지며 암의 치료에 있어 생존율이 급격하게 감소하는 주요 원인이 된다. 전이의 주요 과정 중의 하나인 상피 간엽 이행(EMT)은 전이의 초기 단계에서 암세포의 이동성을 증가시킨다. 최근 연구에서 상피 간엽 이행의 중요 전사 인자 중 하나인 ZEB2는 E-cadherin의 발현을 감소시키며 Sp1과의 상호작용을 통해 Integrin α5, Cadherin-11, Vimentin을 증가시켜 암세포의 침윤을 유도한다고 알려져 있다. 그러나 ZEB2와 Sp1이 어떠한 상호작용을 하는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 ZEB2가 Sp1과 상호작용하여 이전에 알려진 암세포의 침윤뿐만 아니라 암세포의 생존, 신생혈관형성, 혈관 순환 세포능에 미치는 영향을 확인하였다. 또한 ZEB2와 Sp1이 상호 유도 및 단백질 안정화를 통해 양성 피드백 관계에 있음을 분자 생물학적으로 확인하였다. 또한 임상 데이터에서도 ZEB2와 Sp1의 발현이 환자 조직에서 양의 상관관계에 있음을 확인하였으며 환자의 생존율과도 중요한 관계를 갖고 있음을 확인하였다. 또한 암세포는 면역세포에 의한 사멸을 회피하기 위한 여러 가지 전략을 갖고 있다. 본 연구에서는 ZEB2와 Sp1의 상호작용이 PD-L1 및 CCL2를 유도함을 확인하였으며 이를 통해 T 세포의 활성을 억제하고 대식세포의 종양 내 이동을 촉진함을 밝혔다. SUMOylation은 단백질의 기능을 미치는 중요한 번역 후 변형 과정 중의 하나이며 EMT 전사인자들의 기능을 조절하고 있음이 이전 연구들에서 알려져 있다. ZEB2의 SUMOylation유무에 따라 유전자 발현 조절에 미치는 영향을 알아보기 위하여 ZEB2의 SUMOylation 부위를 변형시켰으며 ZEB2의 SUMOylation이 ZEB2의 유전자 발현 조절 능력을 증대시키며 이러한 조절은 암세포의 EMT, 생존, 침윤 및 면역 회피를 유도하였다. 이러한 발견은 암세포의 전이 기작을 이해하고 ZEB2, Sp1을 타겟으로 하는 암 치료법 개발에 기여할 수 있다. 또한 ZEB2와 Sp1이 암세포의 표면 단백질인 TM4SF5의 발현에 관여하고 있음이 확인되었다. TM4SF5는 이전 연구에서 암세포의 전이를 유도함이 밝혀져 있다. 따라서 TM4SF5 특이적 항체인 Ab27의 암세포 치료제로서의 효능을 검증하였다. Ab27은 암세포에 발현하는 TM4SF5에 특이적으로 결합하였으며 동물 모델에서 종양의 형성을 효율적으로 억제하였고 동물 생체 내에서 종양을 효과적으로 표적화하고 있음이 검증되었다. 이러한 결과를 통해서 TM4SF5 특이적 항체 Ab27의 암 치료제로서의 효능을 검증하였고 암 치료에 대한 새로운 대안을 제시하였다.
암은 혈관 질환에 이어 인간의 주요 사망 원인인 질병이며 이러한 암을 극복하기 위해 암세포의 작용 기작과 치료법이 다양하게 연구되고 있다. 그 중에서도 암의 전이는 암세포의 발달 과정에서 중요한 과정으로 여겨지며 암의 치료에 있어 생존율이 급격하게 감소하는 주요 원인이 된다. 전이의 주요 과정 중의 하나인 상피 간엽 이행(EMT)은 전이의 초기 단계에서 암세포의 이동성을 증가시킨다. 최근 연구에서 상피 간엽 이행의 중요 전사 인자 중 하나인 ZEB2는 E-cadherin의 발현을 감소시키며 Sp1과의 상호작용을 통해 Integrin α5, Cadherin-11, Vimentin을 증가시켜 암세포의 침윤을 유도한다고 알려져 있다. 그러나 ZEB2와 Sp1이 어떠한 상호작용을 하는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 ZEB2가 Sp1과 상호작용하여 이전에 알려진 암세포의 침윤뿐만 아니라 암세포의 생존, 신생혈관형성, 혈관 순환 세포능에 미치는 영향을 확인하였다. 또한 ZEB2와 Sp1이 상호 유도 및 단백질 안정화를 통해 양성 피드백 관계에 있음을 분자 생물학적으로 확인하였다. 또한 임상 데이터에서도 ZEB2와 Sp1의 발현이 환자 조직에서 양의 상관관계에 있음을 확인하였으며 환자의 생존율과도 중요한 관계를 갖고 있음을 확인하였다. 또한 암세포는 면역세포에 의한 사멸을 회피하기 위한 여러 가지 전략을 갖고 있다. 본 연구에서는 ZEB2와 Sp1의 상호작용이 PD-L1 및 CCL2를 유도함을 확인하였으며 이를 통해 T 세포의 활성을 억제하고 대식세포의 종양 내 이동을 촉진함을 밝혔다. SUMOylation은 단백질의 기능을 미치는 중요한 번역 후 변형 과정 중의 하나이며 EMT 전사인자들의 기능을 조절하고 있음이 이전 연구들에서 알려져 있다. ZEB2의 SUMOylation유무에 따라 유전자 발현 조절에 미치는 영향을 알아보기 위하여 ZEB2의 SUMOylation 부위를 변형시켰으며 ZEB2의 SUMOylation이 ZEB2의 유전자 발현 조절 능력을 증대시키며 이러한 조절은 암세포의 EMT, 생존, 침윤 및 면역 회피를 유도하였다. 이러한 발견은 암세포의 전이 기작을 이해하고 ZEB2, Sp1을 타겟으로 하는 암 치료법 개발에 기여할 수 있다. 또한 ZEB2와 Sp1이 암세포의 표면 단백질인 TM4SF5의 발현에 관여하고 있음이 확인되었다. TM4SF5는 이전 연구에서 암세포의 전이를 유도함이 밝혀져 있다. 따라서 TM4SF5 특이적 항체인 Ab27의 암세포 치료제로서의 효능을 검증하였다. Ab27은 암세포에 발현하는 TM4SF5에 특이적으로 결합하였으며 동물 모델에서 종양의 형성을 효율적으로 억제하였고 동물 생체 내에서 종양을 효과적으로 표적화하고 있음이 검증되었다. 이러한 결과를 통해서 TM4SF5 특이적 항체 Ab27의 암 치료제로서의 효능을 검증하였고 암 치료에 대한 새로운 대안을 제시하였다.
The metastatic cascade essential for tumor progression consists of local invasion, intravasation, extravasation, micrometastasis, cancer cell survival in the circulation, and metastatic colonization. In particular, epithelial-mesenchymal transition (EMT) has been demonstrated a critical process wher...
The metastatic cascade essential for tumor progression consists of local invasion, intravasation, extravasation, micrometastasis, cancer cell survival in the circulation, and metastatic colonization. In particular, epithelial-mesenchymal transition (EMT) has been demonstrated a critical process whereby epithelial cells undergo molecular changes to acquire mesenchymal phenotypes through upregulation of EMT-inducing transcription factors. It was previously showed that ZEB2, through cooperation with the transcription factor Sp1, plays an important role in the transcriptional upregulation of mesenchymal genes such as integrin α5 and vimentin during cancer cell invasion. Here, I show that ZEB2 cooperates with Sp1 for promoting not only EMT and invasion but also diverse cellular functions during metastasis. ZEB2 induces expression of Sp1-regulated genes such as VEGF, survivin, bcl-2 and cyclin D1 in a Sp1-dependent manner. Collaboration between ZEB2 and Sp1 induces cancer cell survival and proliferation, endothelial cell activation, and tumor angiogenesis. Furthermore, Sp1 stabilizes ZEB2 protein, supporting the presence of a positive feedback loop between ZEB2 and Sp1. Clinical data show that ZEB2 expression was correlated to Sp1 expression, and that those factors were a crucial for predicting survival in cancer patients. Meanwhile, SUMOylation regulates transcriptional activity of many of the transcription factors in transition between epithelial and mesenchymal state. Recently, it was reported that ZEB2 could be SUMOylated at Lys391 and Lys866 and the SUMOylation of ZEB2 reduced its function as a transcriptional repressor of E-cadherin. In this study, I show that lack of ZEB2 SUMOylation reduced expression of genes which associated with EMT and survival and decreased ability of cell invasion and anoikis resistance. To explore whether EMT markers are involved in immune evasion of cancer cells, the effect of ZEB2, Twist1 and Snail on regulation of PD-L1, CCL2 and CD47 was verified in cancer cells and clinical data of patient. Interestingly, knock-down of ZEB2 reduced activity of T cell in Jurkat cells and migration of Thp-1 monocyte cell line. These findings demonstrate cooperative roles of transcription factors and function of ZEB2 SUMOylation in cancer metastasis and immune evasion. The transmembrane four L6 family member 5 (TM4SF5) is highly expressed in a various cancers, including liver, colon, pancreatic cancers. Ab27, a TM4SF5 targeting monoclonal antibody, was validated for liver and colorectal cancer therapy. TM4SF5-specific binding of Ab27 was confirmed in FACS, IF, WB and BIACORE analysis. Ab27 efficiently inhibited tumor growth and targeted tumor in cancer xenograft models. In addition, combination treatment of Ab27 with Sorafenib or Cetuximab enhanced suppression of p-Fak, p-Erk and p-STAT3 expression in cancer cells and inhibited tumor growth in cancer xenograft models. These results verified the efficacy of TM4SF5-targeting antibody and presented novel anti-cancer therapy for liver and colon cancer patients.
The metastatic cascade essential for tumor progression consists of local invasion, intravasation, extravasation, micrometastasis, cancer cell survival in the circulation, and metastatic colonization. In particular, epithelial-mesenchymal transition (EMT) has been demonstrated a critical process whereby epithelial cells undergo molecular changes to acquire mesenchymal phenotypes through upregulation of EMT-inducing transcription factors. It was previously showed that ZEB2, through cooperation with the transcription factor Sp1, plays an important role in the transcriptional upregulation of mesenchymal genes such as integrin α5 and vimentin during cancer cell invasion. Here, I show that ZEB2 cooperates with Sp1 for promoting not only EMT and invasion but also diverse cellular functions during metastasis. ZEB2 induces expression of Sp1-regulated genes such as VEGF, survivin, bcl-2 and cyclin D1 in a Sp1-dependent manner. Collaboration between ZEB2 and Sp1 induces cancer cell survival and proliferation, endothelial cell activation, and tumor angiogenesis. Furthermore, Sp1 stabilizes ZEB2 protein, supporting the presence of a positive feedback loop between ZEB2 and Sp1. Clinical data show that ZEB2 expression was correlated to Sp1 expression, and that those factors were a crucial for predicting survival in cancer patients. Meanwhile, SUMOylation regulates transcriptional activity of many of the transcription factors in transition between epithelial and mesenchymal state. Recently, it was reported that ZEB2 could be SUMOylated at Lys391 and Lys866 and the SUMOylation of ZEB2 reduced its function as a transcriptional repressor of E-cadherin. In this study, I show that lack of ZEB2 SUMOylation reduced expression of genes which associated with EMT and survival and decreased ability of cell invasion and anoikis resistance. To explore whether EMT markers are involved in immune evasion of cancer cells, the effect of ZEB2, Twist1 and Snail on regulation of PD-L1, CCL2 and CD47 was verified in cancer cells and clinical data of patient. Interestingly, knock-down of ZEB2 reduced activity of T cell in Jurkat cells and migration of Thp-1 monocyte cell line. These findings demonstrate cooperative roles of transcription factors and function of ZEB2 SUMOylation in cancer metastasis and immune evasion. The transmembrane four L6 family member 5 (TM4SF5) is highly expressed in a various cancers, including liver, colon, pancreatic cancers. Ab27, a TM4SF5 targeting monoclonal antibody, was validated for liver and colorectal cancer therapy. TM4SF5-specific binding of Ab27 was confirmed in FACS, IF, WB and BIACORE analysis. Ab27 efficiently inhibited tumor growth and targeted tumor in cancer xenograft models. In addition, combination treatment of Ab27 with Sorafenib or Cetuximab enhanced suppression of p-Fak, p-Erk and p-STAT3 expression in cancer cells and inhibited tumor growth in cancer xenograft models. These results verified the efficacy of TM4SF5-targeting antibody and presented novel anti-cancer therapy for liver and colon cancer patients.
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