단백질-리간드 상호 작용은 분자 수준에서 다양한 생물학적 메카니즘을 이해하는 데 중요하며, 이러한 상호 작용에 대한 연구는 새로운 약물 분자의 개발 및 식별, 결합 부위 식별 등에 대한 중요한 통찰력을 제공 할 수 있다. 분자 도킹시뮬레이션은 대규모 단백질-리간드 상호 작용 예측에 널리 사용되는 방법이나, 단백질-리간드 부착 친화도와 구조의 예측성에 한계를 보이고있다. 본 연구에서는 분자 도킹 시뮬레이션의 한계를 이해하고 극복하기 위하여 단백질-리간드 복합체의 분자 특성 및 성질에 따른 단백질-리간드 상호작용에 관한 도킹 시뮬레이션 효율성에 대한 분석을 단백질-리간드 상호 작용 연구에 널리 사용되는 도킹 프로그램인 AutoDock (버전 4.2.6)을 대상으로 수행하였다. 리간드 torsion number는 리간드 분자의 유연성과 관련이 있으며 AutoDock의 에너지 함수에서 torsion 에너지 항과 관계가 있다. AutoDock에 의해 예측 된 172 개 복합체의 결합 친화도를 해당 실험 결합 친화도와 비교하였으며, 예측 친화도는 torsion number가 높은 리간드의 경우 실험값에 비해 낮게 예측되는 경향을 보임을 알 수 있었다. 결합 친화도의 과소 평가 경향을 보정하기 위해 높은 torsion number를 가지는 리간드에 대하여 torsion number 에너지 항에 새로운 중량계수를 도입하여 이라한 문제점을 해결할 수 있었다. 한편, 단백질-리간드 결합 친화도에 대한 분자 특성의 영향을 이해하기 위해 리간드 및 결합 ...
단백질-리간드 상호 작용은 분자 수준에서 다양한 생물학적 메카니즘을 이해하는 데 중요하며, 이러한 상호 작용에 대한 연구는 새로운 약물 분자의 개발 및 식별, 결합 부위 식별 등에 대한 중요한 통찰력을 제공 할 수 있다. 분자 도킹시뮬레이션은 대규모 단백질-리간드 상호 작용 예측에 널리 사용되는 방법이나, 단백질-리간드 부착 친화도와 구조의 예측성에 한계를 보이고있다. 본 연구에서는 분자 도킹 시뮬레이션의 한계를 이해하고 극복하기 위하여 단백질-리간드 복합체의 분자 특성 및 성질에 따른 단백질-리간드 상호작용에 관한 도킹 시뮬레이션 효율성에 대한 분석을 단백질-리간드 상호 작용 연구에 널리 사용되는 도킹 프로그램인 AutoDock (버전 4.2.6)을 대상으로 수행하였다. 리간드 torsion number는 리간드 분자의 유연성과 관련이 있으며 AutoDock의 에너지 함수에서 torsion 에너지 항과 관계가 있다. AutoDock에 의해 예측 된 172 개 복합체의 결합 친화도를 해당 실험 결합 친화도와 비교하였으며, 예측 친화도는 torsion number가 높은 리간드의 경우 실험값에 비해 낮게 예측되는 경향을 보임을 알 수 있었다. 결합 친화도의 과소 평가 경향을 보정하기 위해 높은 torsion number를 가지는 리간드에 대하여 torsion number 에너지 항에 새로운 중량계수를 도입하여 이라한 문제점을 해결할 수 있었다. 한편, 단백질-리간드 결합 친화도에 대한 분자 특성의 영향을 이해하기 위해 리간드 및 결합 포켓의 소수성과 실험적 결합 친화도와 비교하여 분석하였다. 이 분석을 통해 소수성 리간드와 결합 포켓 사이의 상호 작용이 친수성 리간드에 비해 높은 친화성을 보임을 알 수 있었으며, 친수성 리간드는 친수성 포켓에 특이적으로 결합하는 반면 소수성 리간드는 특이성을 나타내지 않는 것을 알 수 있었다. 단백질에 결합된 리간드의 결합 구조의 예측성이 리간드의 특성에 어떻게 영향을 받는지를 확인하기 위하여 다음과 같은 연구를 수행하였다. 먼저 리간드 torsion number, 리간드 소수성, 결합 포켓 소수성에 대한 결합 구조 예측성을 예측된 구조와 실험적으로 확인된 결합 구조를 비교 분석함으로써 확인하였고, 소수성 리간드가 친수성 리간드보다 상대적으로 오차가 큼을 알 수 있었다. 다음으로 리간드의 고리 구조 유무에 따른 단백질-리간드 결합구조에 대한 예측 효율성에 대한 영향을 조사하였고, 고리가없는 리간드가 고리가있는 리간드보다 예측 효율성이 낮음을 알 수 있었다. 이러한 분자특성에 따른 예측 효율성의 차이는 Autodock의 에너지 함수를 통한 스코어링 기능이 단백질-리간드 상호 작용을 정확하게 평가할 수 없기 때문이라 추정된다. 예를 들면 리간드의 고리 구조와 아미노산 잔기 사이의 방향족 상호 작용은 전체 최소 에너지에 영향을 미칠 수있는 스코어링 기능에 의해 정확하게 평가되지 않을 수 있으며, 이는 구조예측성에 영향을 미칠 수 있을 것으로 사료된다. 본 연구 단백질-리간드 복합체의 분자 특성에 따라 AutoDock 친화도 및 결합구조의 예측성이 다르다는 것을 보여주고 있으며 이러한 연구 결과들은 Autodock 결과들의 해석 및 예측성 향상, 더 나아가 분자도킹 시뮬레이션을 이용한 약물 개발 등의 응용에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
단백질-리간드 상호 작용은 분자 수준에서 다양한 생물학적 메카니즘을 이해하는 데 중요하며, 이러한 상호 작용에 대한 연구는 새로운 약물 분자의 개발 및 식별, 결합 부위 식별 등에 대한 중요한 통찰력을 제공 할 수 있다. 분자 도킹 시뮬레이션은 대규모 단백질-리간드 상호 작용 예측에 널리 사용되는 방법이나, 단백질-리간드 부착 친화도와 구조의 예측성에 한계를 보이고있다. 본 연구에서는 분자 도킹 시뮬레이션의 한계를 이해하고 극복하기 위하여 단백질-리간드 복합체의 분자 특성 및 성질에 따른 단백질-리간드 상호작용에 관한 도킹 시뮬레이션 효율성에 대한 분석을 단백질-리간드 상호 작용 연구에 널리 사용되는 도킹 프로그램인 AutoDock (버전 4.2.6)을 대상으로 수행하였다. 리간드 torsion number는 리간드 분자의 유연성과 관련이 있으며 AutoDock의 에너지 함수에서 torsion 에너지 항과 관계가 있다. AutoDock에 의해 예측 된 172 개 복합체의 결합 친화도를 해당 실험 결합 친화도와 비교하였으며, 예측 친화도는 torsion number가 높은 리간드의 경우 실험값에 비해 낮게 예측되는 경향을 보임을 알 수 있었다. 결합 친화도의 과소 평가 경향을 보정하기 위해 높은 torsion number를 가지는 리간드에 대하여 torsion number 에너지 항에 새로운 중량계수를 도입하여 이라한 문제점을 해결할 수 있었다. 한편, 단백질-리간드 결합 친화도에 대한 분자 특성의 영향을 이해하기 위해 리간드 및 결합 포켓의 소수성과 실험적 결합 친화도와 비교하여 분석하였다. 이 분석을 통해 소수성 리간드와 결합 포켓 사이의 상호 작용이 친수성 리간드에 비해 높은 친화성을 보임을 알 수 있었으며, 친수성 리간드는 친수성 포켓에 특이적으로 결합하는 반면 소수성 리간드는 특이성을 나타내지 않는 것을 알 수 있었다. 단백질에 결합된 리간드의 결합 구조의 예측성이 리간드의 특성에 어떻게 영향을 받는지를 확인하기 위하여 다음과 같은 연구를 수행하였다. 먼저 리간드 torsion number, 리간드 소수성, 결합 포켓 소수성에 대한 결합 구조 예측성을 예측된 구조와 실험적으로 확인된 결합 구조를 비교 분석함으로써 확인하였고, 소수성 리간드가 친수성 리간드보다 상대적으로 오차가 큼을 알 수 있었다. 다음으로 리간드의 고리 구조 유무에 따른 단백질-리간드 결합구조에 대한 예측 효율성에 대한 영향을 조사하였고, 고리가없는 리간드가 고리가있는 리간드보다 예측 효율성이 낮음을 알 수 있었다. 이러한 분자특성에 따른 예측 효율성의 차이는 Autodock의 에너지 함수를 통한 스코어링 기능이 단백질-리간드 상호 작용을 정확하게 평가할 수 없기 때문이라 추정된다. 예를 들면 리간드의 고리 구조와 아미노산 잔기 사이의 방향족 상호 작용은 전체 최소 에너지에 영향을 미칠 수있는 스코어링 기능에 의해 정확하게 평가되지 않을 수 있으며, 이는 구조예측성에 영향을 미칠 수 있을 것으로 사료된다. 본 연구 단백질-리간드 복합체의 분자 특성에 따라 AutoDock 친화도 및 결합구조의 예측성이 다르다는 것을 보여주고 있으며 이러한 연구 결과들은 Autodock 결과들의 해석 및 예측성 향상, 더 나아가 분자도킹 시뮬레이션을 이용한 약물 개발 등의 응용에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
Protein-ligand interactions are crucial for understanding various biological processes at a molecular level. Investigating these interactions could provide valuable insights into the development and identification of new drug molecules, enzymes, and so on. Molecular docking simulation is a popular a...
Protein-ligand interactions are crucial for understanding various biological processes at a molecular level. Investigating these interactions could provide valuable insights into the development and identification of new drug molecules, enzymes, and so on. Molecular docking simulation is a popular approach employed in the prediction of protein-ligand interactions on a large scale. However, the docking approach’s inefficiency to accurately predict the ligand-binding affinity and pose has affected the reliability of these approaches. In this study, I have tried to relate the molecular properties of the protein-ligand complex to the efficiency of AutoDock (version 4.2.6), a popularly used molecular docking tool, to understand and overcome the limitation of molecular docking. Ligand torsion number is related to the flexibility of the ligand molecule and is responsible for the torsional energy term in AutoDock’s scoring function. The binding affinities of 172 complexes predicted by AutoDock were compared with their corresponding experimental binding affinities. The AutoDock underestimated the predicted affinities in the complexes with high torsion numbers. A new weight factor was introduced for high ligand torsion number complexes to correct binding affinity underestimation. To understand the effect of molecular properties on the protein-ligand binding affinity, ligand, and binding pocket hydrophobicity values were analyzed with respect to the experimental binding affinity values. This combinatorial analysis showed that the interactions between a hydrophobic ligand and the binding pocket result in high affinity compared to the hydrophilic ligands. Additionally, it was also proved that the hydrophilic ligands bind specifically to hydrophilic pockets while hydrophobic ligands do not exhibit any specificity. To check how efficiently the ligand poses are predicted by the AutoDock tool compared to their experimental binding poses, ligand torsion number, ligand, and binding pocket hydrophobicity values were analyzed with respect to the RMSD values between the experimental and the predicted poses. The results suggested that the hydrophobic ligands deviate more than the hydrophilic ligands. The prediction efficiency differences might be due to the scoring function’s inability to evaluate their interactions accurately. The docking studies generally consider the protein molecule rigid and the ligand molecules flexible. So, the contribution to the final binding energy evaluated by the docking tool is more dependent on the structure and the properties of the ligand molecule. The presence or absence of a ring structure could have an impact prediction efficiency of AutoDock. The results showed that the ligands without rings deviate much lesser than the ligands with rings. The aromatic interactions between the ring and the amino acid residue in the binding site may not be evaluated precisely by the scoring function, which might affect the overall minimum energy. These results are expected to understand the limitation of Autodock results and enhance the predictability of the AutoDock, which can eventually contribute to the development of drugs and the screening of molecules.
Protein-ligand interactions are crucial for understanding various biological processes at a molecular level. Investigating these interactions could provide valuable insights into the development and identification of new drug molecules, enzymes, and so on. Molecular docking simulation is a popular approach employed in the prediction of protein-ligand interactions on a large scale. However, the docking approach’s inefficiency to accurately predict the ligand-binding affinity and pose has affected the reliability of these approaches. In this study, I have tried to relate the molecular properties of the protein-ligand complex to the efficiency of AutoDock (version 4.2.6), a popularly used molecular docking tool, to understand and overcome the limitation of molecular docking. Ligand torsion number is related to the flexibility of the ligand molecule and is responsible for the torsional energy term in AutoDock’s scoring function. The binding affinities of 172 complexes predicted by AutoDock were compared with their corresponding experimental binding affinities. The AutoDock underestimated the predicted affinities in the complexes with high torsion numbers. A new weight factor was introduced for high ligand torsion number complexes to correct binding affinity underestimation. To understand the effect of molecular properties on the protein-ligand binding affinity, ligand, and binding pocket hydrophobicity values were analyzed with respect to the experimental binding affinity values. This combinatorial analysis showed that the interactions between a hydrophobic ligand and the binding pocket result in high affinity compared to the hydrophilic ligands. Additionally, it was also proved that the hydrophilic ligands bind specifically to hydrophilic pockets while hydrophobic ligands do not exhibit any specificity. To check how efficiently the ligand poses are predicted by the AutoDock tool compared to their experimental binding poses, ligand torsion number, ligand, and binding pocket hydrophobicity values were analyzed with respect to the RMSD values between the experimental and the predicted poses. The results suggested that the hydrophobic ligands deviate more than the hydrophilic ligands. The prediction efficiency differences might be due to the scoring function’s inability to evaluate their interactions accurately. The docking studies generally consider the protein molecule rigid and the ligand molecules flexible. So, the contribution to the final binding energy evaluated by the docking tool is more dependent on the structure and the properties of the ligand molecule. The presence or absence of a ring structure could have an impact prediction efficiency of AutoDock. The results showed that the ligands without rings deviate much lesser than the ligands with rings. The aromatic interactions between the ring and the amino acid residue in the binding site may not be evaluated precisely by the scoring function, which might affect the overall minimum energy. These results are expected to understand the limitation of Autodock results and enhance the predictability of the AutoDock, which can eventually contribute to the development of drugs and the screening of molecules.
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